Антибиотики, содержащие бета-лактамное кольцо (пенициллины, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы)

Общий фрагмент в химической структуре бета-лактамных антибиотиков(БЛА) – бета-лактамное кольцо. С его наличием связана микробиологическая активность этих препаратов. Мишенью действия БЛА в микробной клетке являются ферменты транс - и карбоксипептидаза, участвующие в синтезе основного компонента наружной мембраны микроорганизмов – пептидогликанов. Все антибиотики, содержащие бета-лактамное кольцо, оказывают бактерицидное действие.

Различают биосинтетические и полусинтетические пенициллины. Полусинтетические пенициллины делят на: 1) пенициллины, устойчивые к пенициллиназе, 2)пенициллины широкого спектра действия.

Классификация пенициллинов.

Биосинтетические пенициллины

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

а)непродолжительного действия:

- бензилпенициллина натриевая соль, бензилпенициллина калиевая соль

б)продолжительного действия:

- бензилпенициллина новокаиновая соль, бициллин – 1, бициллин – 5.

Для энтерального введения (кислотоустойчивы)

- феноксиметилпенициллин.

Полусинтетические пенициллины

Для парентерального и энтерального введения (кислотоустойчивы)

а) Устойчивы к действию пенициллиназы:

- оксациллина натриевая соль, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин.

б) Широкого спектра действия:

ампициллин, амоксициллин.

Для парентерального введения (разрушаются в кислой среде желудка)

Широкого спектра действия, включая синегнойную палочку:

- карбенициллина динатриевая соль, тикарциллин, азлоциллин, мезлоциллин.

Для энтерального введения (кислотоустойчивы).

- карбенициллин инданил натрий, карфециллин.

Аминопенициллины - ампициллин, амоксициллин – не действуют на микроорганизмы, которые вырабатывают бета-лактамазы (в частности, пенициллиназу). Поетому аминопенициллины целесообразно назначать вместе с ингибиторами бета-лактомаз – клавулановой кислотой или сульбактамом. Применяют комбинированные препараты – амоксиклав (амоксициллин + клавулановая кислота), тиментин (тикарциллин + клавулановая кислота), уназин (ампициллин + сульбактам).

Таблица 1.6. Сравнительная фармакологическая характеристика пенициллинов.

Происхождение	Препараты	Особенности
Природные пенициллины Полусинтети- ческие пенициллины	Бензилпенициллин (ка- лиевая, натриевая и ново- каиновая соли) Бициллин-1, бициллин-5 Феноксиметилпенициллин Оксациллин, Диклоксациллин Аминопенициллины (ампициллин, амоксициллин) Карбоксипенициллины (карбенициллин, тикар- циллин, кафециллин) Уреидопенициллины (пиперациллин, азлоциллин)	Короткое действие. Преимущественное влияние на грамположительную микрофлору Длительное действие Устойчив к HCl Усточивы к HCl и пеницил- линазе Усточивы к HCl, широкий спектр антимикробного действия Широкий спектр анти- микробного действия, включая синегнойную палочку Широкий спектр анти- микробного действия, эффективны в отношении штаммов синегнойной палочки, устойчивых к карбоксипенициллинам

Выделяют четыре поколений цефалоспоринов, Все они обладают широким спектром антибактериального действия. Наиболее широким спектром антибактериального действия обладают цефалоспорины четвертого покаления

(он включает синегнойную палочку, протей и штаммы коков, продуцирующие бета-лактамазу).

Таблица 1.7. Сравнительная фармакологическая характеристика цефалоспоринов.

Покол.	Препараты	Сравнительная характеристика
I II III IV	Цефалоспорин (цепо- рин), цефрадин, цефа- золин, цефалексин Цефуроксим Цефамандол Цефаклор Цефотаксим Цефтриаксон Цефтазидим Цефоперазон Цефиксим Цефпиром Цефипим	Высокая активность преимущественно против грамположительной флоры. Устойчивы к бета-лактамазам стафилококк- ков и являются заменителями большинства противостафилококковых антибиотиков пеницинилового ряда Обладают более широким спектром действия на грамотрицательную флору и более устойчивы к бета-лактамазам грамотрицательных бактерий по сравнению с препаратами I поколения Обладают более широким спектром действия на грамположительную и грамотрицательную флору по сравнению с препаратами I и II поколений. Некоторые препараты (например, цефтазидим, цефоперазон и в меньшей степени цефотаксим) высокоэффективны в отношении синегнойной палочки. Способны проникать через гематоэнцефалический барьер. Действуют на грамположительные и и грамотрицательные бактерии. Обладают более широким противомикробным спектром по сравнению с препаратами III поколения, Они более эффективны в отношении грамположительных кокков, Обладают высокой активностью в отношении синегнойной палочки и других грамотрицательных бактерий, включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы

Карбапенемы – имипенем, меропенем – высокоактивные полусинтетические антибиотики с широким спектром действия, применяются при тяжелых инфекциях различной локализации: пневмонии, перитоните, менингите сепсисе, инфекциях желудочно-кишечного тракта, мочевого пузыря, кожи и придатков, в случае обострения хронического бронхита, Имипенем инактивируется дегидропептидазой почек, поэтому его назначают с ингибитором этого фермента – циластатином (комбинированный препарат –

«Тиенам» ).

Побочные эффекты карбапенемов: возможны аллергические реакции,

раздражающее действие на месте введения, диспептические явления, лейкопоэз, головная боль, дисбактериоз.

Монобактамы. Азтреонам эффективен в отношении грамотрицательных бактерий: гонококков, менингококков, кишечной палочки, шигелл, сальмонелл, синегнойной палочки и др. На грамположительные бактерии и анаэробы не действует. Применяют при инфекциях мочевыводящего тракта, дыхательных путей, менингите, сепсисе, пневмонии
Побочные эффекты монобактамов: возможны аллергические реакции, головная боль, суперинфекция, редко гепатотоксическое действие.

Механизмы резистентности микроорганизмов к бета-лактамным антибиотикам:

1. Снижение аффинности пенициллинсвязывающих белков (ПСБ) к антибиотикам.

2. Снижение проницаемости внешних структур микроорганизма.

3. Появление новых бета-лактамаз или изменение характера экспрессии имеющихся.

Задания для самоподготовки.

Задание 1. Укажите, какая химическая структура лежит в основе антибиотиков – пенициллинов. Объясните механизм и укажите тип действия пенициллинов на микроорганизмы.

Укажите спектр действия пенициллинов, результат отразите в таблице

1.8, заполните таблицу.

Таблица 1.8. Сравнительная характеристика препаратов группы пенициллинов.

Препараты	Пути введения	Кислото- устойчиво сть (+/-)	Спектр дей- ствия (узкий/ широкий)	Устойчи- вость к пе- нициллина зе (+/-)	Активность в отношении синегнойной палочки (+/-)
Бензилпенициллина натриевая соль
Бензилпенициллина калиевая соль
Феноксиметил- пенициллин
Бициллин - 5
Оксациллин
Ампициллин
Ампиокс
Амоксиклав
Азлоциллин
Уназин

-Какие пенициллины являются средствами выбора для лечения сифилиса?

-Какова продолжительность действия бензилпенициллина натриевой

соли, бензилпенициллина новокаиновой соли, бициллина – 1, бициллина – 5:

-Перечислите побочные эффекты пенициллинов.

-Обоснуйте рациональность комбинаций «пенициллин широкого спектра действия + ингибитор бета-лактамаз». Укажите состав комбинированных препаратов (уназин,амоксиклав,тазоцин).

Объясните механизм и укажите тип действия цефалоспоринов на чувствительные к ним микроорганизмы.

Заполните таблицу 1.9.

Таблица 1.9. Сравнительная характеристика препаратов группы цефалоспоринов.

Препараты	Поко- ление	Пути введе- ния (+/-)	Устойчивость к бета-лакта- мазам грам «+» микроор- ганизмов(+/-)	Устойчивость к бета-лакта- мазам грам «-«микроор- ганизмов(+/-)	Активность в в в отношении синегнойной палочки (+/-)
Цефазолин
Цефуроксим
Цефопера- зон
Цефепим

-Укажите спектр действия цефалоспоринов

(результаты отразите в таблице 1.4).

-Укажите спектр действия карбапенемов (результаты отразите в таблице 1.10)

Обоснуйте рациональность комбинации «имипенем + ингибитор дигидропептидазы почечных канальцев – циластатин». Перечислите побочные эффекты карбапенемов.

-Укажите спектр действия монобактамов (результат отразите в таблице 1.10).

Перечислите побочные эффекты карбапенемов.

Табл. 1.10. Спектр действия бета-лактамных антибиотиков.

Спектр	Возбудители	БП*	ОЦ*	АЦ*	КЦ*	ЦЗ	ЦК*	ЦП*	ИП*	АТ*
Грам «+»	Стафилакокки, продуцирующие пенициллиназу
Грам «+»	Стафилококки, не продуцирующие пенициллиназу
Грам «+»	Стрептококки
Грам «+»	Пневмококки
Грам «+»	Менингококки
Грам «+»	Гонококки
Грам «+»	Коринбактерии
Грам «+»	Палочка сибирской язвы
Грам «+»	Спироххеты
Грам «-«	Кишечная палочка
Грам «-«	Шигеллы
Грам «-«	Сальмонеллы
Грам «-«	Синегнойная Палочка
Грам «-«	Хеликобактер
Анаэробы	Бактероиды
Анаэробы	Клостридии
АТ*	Микоплазмы Хламидии

*Список сокращений: АнЭ – анаэробы; АТ –атипичные внутриклеточные паразиты; БП –Бензилпенициллин; ОЦ – Оксациллин; АЦ – Ампициллин; КЦ – Карбенициллин; ЦЗ–Цефазолин; ЦК – Цефаклор; ЦП – Цефоперазон; ИП – Имипенем; АТ – Азтреонам.

Задания для самоконтроля

I. Укажите основные фармакокинетические принципы антибиотикотерапии:

1.Выбор оптимальной дозы антибиотика.2. Выбор оптимального пути введения. 3. Выбор минимально эффективных доз антибиотика с целью снижения токсичности. 4. Выбор оптимальной схемы антибиотикотерапии. ___________________________

Основные механизмы антимикробного действия:

II. К антибиотикам нарушающим синтез микробной стенки относятся:

1. Пенициллины. 2. Цефалоспорины. 3. Карбапенемы. 4 Тетрациклины. 5. Макролиды.

____________________________

III. Назовите механизм образования вторичной резистентности к антибиотикам:

1. Изменение структуры клеточной мембраны, что влияет на проникновение антибиотика. 2. Модификация микроорганизмом точки приложения для антибиотика. 3. Синтез микробной клеткой ферментов, разрушающих антибиотик.

_____________________________

IV. Антибиотики с профилактической целью применяются:

1. При полостных операциях. 2. Для профилактики гриппа. 3. В очаге заражения холерой и чумой. 4.Для профилактики гнойничковых заболеваний кожи, при дерматитах.

_____________________________

V. Биосинтетические пенициллины:

1. Ампициллин. 2. Амоксициллин. 3. Бензилпенициллина натриевая соль. 4. Бициллин-1. 5. Цефаклор. 6. Меропенем. 7. Бензилпенициллина новокаиновая соль. 8. Азитромицин. 9. Бициллин-5.

_____________________________

VI. Биосинтетические пенициллины, устойчивые при приеме внутрь:

1. Бициллин-1. 2. Бициллин-5. 3. Феноксиметилпенициллин. 4. Оксациллин. 4. Бензилпенициллина натриевая соль.

_____________________________

VII. Полусинтетические пенициллины:

1. Меропенем. 2. Азлоциллин. 3. Цефотаксим. 4. Бензилпенициллина натриевая соль. 5. Ампициллин. 6. Оксациллина натриевая соль. 7. Карбенициллина динатриевая соль. 8. Бициллин-5. 9. Азитромицин.

_____________________________

VIII. Пенициллины в бактериальной клетке нарушают:

1. Синтез клеточной стенки. 2. Синтез белка на уровне рибосом. 3. Проницаемость цитоплазматической мембраны. 4. Синтез РНК.

_____________________________

IX. Пенициллины, действующие преимущественно на грамположительные бактерии:

1. Ампициллин. 2. Амоксициллин. 3. Оксациллина натриевая соль. 4. Бициллин-1. 5. Бициллина натриевая соль. 6. Бициллин-5. 7.Бензилпенициллина новокаиновая соль.

_____________________________

X. Пенициллины широкого спектра действия:

1. Бензилпенициллина натриевая соль. 2. Оксациллин. 3. Бициллин-5. 4. Ампициллин. 5. Амоксициллин. 6. Карбенициллина динатриевая соль.

____________________________

XI. Что характерно для препаратов бензилпенициллина?

1. Действуют бактерицидно. 2. Действуют бактериостатически. 3. Устойчивы к бета-лактамазам грамположительных микроорганизмов. 4. Инактивируются бета-лактамазами грамположительных микроорганизмов. 5. Разрушаются в кислой среде желудка. 6 Не разрушаются в кислой среде желудка. 7.Применяются энтерально. 8. Применяются парентнрально.

____________________________

XII. При каких заболеваниях применяются препараты бензилпенициллина?

1. Инфекции, вызванной стрептококками. 2. Сифилис. 3. Туберкулез. 4. Эпидемический менингит. 5. Гонорея. 6. Дифтерия. 7. Риккетсиозы. 8. Газовая гангрена. 9. Сибирская язва.

____________________________

XIII. Побочные эффекты препаратов бензилпенициллина:

1. Снижение слуха и вестибулярные нарушения. 2. Аллергические реакции. 3. Поражение печени. 4. Дисбактериоз. 5. Раздражающее действие.

____________________________

XIV. Оксацилдина натриевая соль:

1. Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Устойчива к бета-лактамазам грамположительных микроорганизмов. 4. Инактивируется бета-лактамазами грамположительных микроорганизмов. 5. Не разрушается в кислой среде желудка. 7. Назначают внутрь. 8. Назначают парентерально.

_____________________________

XV. Амоксициллин:

1. Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Устойчив к бета-лактамазам грамположительных микроорганизмов. 4. Инактивируется беталактамазами грамположительных микроорганизмов. 5. Разрушается в кислой среде желудка. 6. Не разрушается в кислой среде желудка. 7. Назначают внутрь. 8. Назначают парентерально.

______________________________

XVI. Ингибиторы бета-лактамаз:

1. Клавулановая кислота. 2. Тазобактам. 3. Сульбактам. 4. Циластатин.

______________________________

XVII. Совместное применение амоксициллина и клавулановой кислоты приводит к:

1. Расширению спектра антибактериальной активности.. 2. Сужению спектра антибактериальной активности.

______________________________

XVIII. Препарат является комбинированным средством, В состав препарата входит антибиотик из группы карбапенемов и специфический ингибитор почечной дигидропептидазы. Таким препаратом является:

1. Аугментин. 2. Амоксиклав. 3. Тиенам. 4. Циластатин. 5. Имипенем.

______________________________

XIX. Полусинтетические пенициллины, обладающие активностью в отношении синегнойной палочки:

1. Ампициллин. 2. Цефаклор. 3. Карбенициллина динатриевая соль. 4. Азлоциллин. 5. Оксациллина натриевая соль.

_______________________________

XX. С какими группами антимикробных препаратов несовместимы пенициллины:

1. Аминогликозидами. 2.Тетрациклинами. 3.Макролидами. 4.Цефалоспоринами. 5. САП.

_______________________________

XXI. Цефалоспорины:

1. Ампициллин. 2. Цефаклор. 3. Карбенициллина динатриевая соль. 4. Азлоциллин. 5. Цефатоксим. 6. Цефпиром.

_______________________________

XXII. Цефаспорины в бактериальной клетке нарушают:

1. Синтез клеточной стенки. 2. Синтез белка на уровне рибосом. 3. Проницаемость цитоплазматической мембраны. 4. Синтез РНК.

_______________________________

XXIII. Цефаклор:

1. Облпадает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Не обладает активностью в отношении синегойной палочки. 4. Устойчив к стафилококковой бета-лактамазе. 5. Инактивируется бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. 6. Разрушается в кислой среде желудка. 7. Не разрушается в кислой среде желудка. 8. Действует бактерицидно. 9. Действует бактериостатически. 10. Назначают внутрь.

_______________________________

XXIV. Цефатоксим:

1. Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Обладает незначительной активностью в отношениисинегной палочки. 3. Устойчив к стафилококковой бета-лактамазе. 5. Инактивируется бета-лактамазами грамотрицательных бактерий. 6. Действует бактерицидно. 7. Действует бактериостатически. 8. Назначают парентерально.

________________________________

XXV. Цефпиром:

1. Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Обладает активностью в отношении синегнойной палочки. 4. Устойчив к стафилококковой бета-лактамазе. 5. Устойчив к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. 6. Действует бактерицидно. 7. Действует бактериостатически. 8. Назначают парентерально.

_________________________________

XXVI. Препараты из группы цефалоспоринов, устойчивые к цефалоспориназе:

1. Цефалотин. 2. Цефоперазон. 3. Цефалоридин. 4. Цефотаксим.

_________________________________

XXVII. Препарат относится к группе цефалоспоринов IV поколения. Обладает широким спектром действия, устойчив к бета-лактамазам. Показан для лечения больных с ослабленным иммунитетом. Таким препаратом является:

1. Цефепим. 2. Цефоперазон. 3.Цефтазидим. 4. Цефуроксим. 5. Цефотаксим.

_________________________________

XXVIII. Отметьте нежелательные эффекты, которые могут возникать при использовании цефалоспоринов:

1. Аллергические реакции. 2. Нейротоксичность. 3. Нефротоксичность. 4. Гематотоксичность. 5. Кардиотоксичность.

_________________________________

XXIX. Имипенем:

1. Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Устойчив к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. 4. Разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. 5. Действует бактерицидно. 6. Действует бактериостатистически. 7. Назначают парентерально.

_______________________________

XXX. Меропененм:

1.Обладает широким спектром действия. 2. Влияет в основном на грамположительную флору. 3. Устойчив к бета-лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. 4. Разрушается дегидропептидазой-1 проксимальных почечных канальцев. 5. Действует бактерицидно. 6. Действует бактериостатически. 7. Назначают парентерально.

_________________________

XXXI. Отметьте нежелательные эффекты, которые могут возникнуть при использовании карбапенемов:

1.Аллергические реакции. 2. Суперинфекция. 3.Нефротоксичность.

4. Тромбофлебит.

_________________________

XXXII. Азтреонам:

1. Влияет преимущественно на грамположительную флору. 2. Влияет преимущественно на грамотрицательную флору. 3. Устойчив к бета лактамазам грамотрицательных микроорганизмов. 4. Действует бактерицидно. 5. Действует бактериостатистически. 6. Назначают парентерально.

_________________________

XXXIII. Укажите один из препаратов, который и устойчив к пенициллиназе, и эффективен при приеме внутрь:

1. Феноксипенициллин. 2. Карбенициллин. 3. Ампициллин плюс клавулановая кислота. 4. Пиперациллин.

__________________________

XXXIV. УСТАНОВИТЕ СООТВЕТСТВИЕ:

Микроорганизм: Воздействующий антибиотик:

1) Стафилококки а) Ампициллин

2) Кишечная палочка б) Цефтазидим

3)Синегнойная палочка в) Цефтазидим

Препарат: Спектр действия:

1) Бензилпенициллина а) Грам (+) флора

натриевая соль

2) Цефтазидим б) Грам (+) флора и грам (-) флора

3) Ампициллин в) Протей

Препарат: Длительность действия:

1) Бензилпенициллина а) 1 – 2 недели

натриевая соль

2) Бензилпенициллина б) до 4 недель

новокаиновая соль

3) Бициллин-1 в) 12 – 18 часов

4) Бициллин-5 г) 3 – 4 часа

Ситуационные задачи:

1. Больному с остеомиелитом нижней челюсти назначили внутримышечные инъекции бензилпенициллина. Улучшение не наблюдалось, Посев гнойного отделяемого показал наличие стафилококка. Бензилпенициллин отменили. Какие препараты группы пенициллина могут быть назначены больному?

___________________________________________________________________________

2. У больного, леченного пенициллином, непосредственно после очередной инъекции препарата возникла резкая одышка, больной упал, АД 60/40 мм рт. ст.

Диагноз? Необходимые мероприятия?

_____________________________________________________________________________

_____________________________________________________________________________

3. Больному с абсцедирующей пневмонией, назначены цефалоспорины. Абсцедирующая пневмония чаще вызывается золотистым стафилококком в ассоциации с анаэробными бактериями. Назначьте рациональное сочетание антимикробных средств, учитывая их влияние на микробную флору.

__________________________________________________________________________________________________________________________________________________________

Выписать препараты по показаниям:

1. Антибиотик для парентерального введения при инфекции, вызванной стафилококками, продуцирующими бета-лактамазу.

2. Антибиотик для лечения сифилиса.

3. Антибиотик из группы цефалоспоринов для приема внутрь.

4. Антибиотик из группы карбапенемов.

5. Антибиотик для лечения стрептококковой инфекции.

6. Биосинтетический пенициллин длительного действия.

7. Полусинтетический пенициллин, обладающий активностью в отношении синегнойной палочки.

8. Полусинтетический пенициллин для приема внутрь.

9. Полусинтетический пенициллин широкого спектра действия.