Наследственные ферментопатии

Из данной группы наследственных форм анемий наиболее хорошо изучен дефицит фермента глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6- ФДГ). Механизм разрушения эритроцитов при этом заболевании следующий. В условиях снижения образования НАДФН снижается уровень восстановленного глютатиона. Вследствие этого мембрана эритроцита, гемоглобин и некоторые ферменты подвергаются окислительной денатурации с помощью активных кислородных радикалов. Таким образом, наступает явление некробиоза, и эритроциты подвергаются как фагоцитозу, так и внутрисосудистому гемолизу.

Клинически заболевание носит все черты гемолитического процесса разной степени выраженности. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы целым рядом медикаментов (сульфаниламиды, нитрофураны, анальгетики, противомалярийные препараты), а также пищевыми продуктами; среди последних наиболее широко известными являются конские бобы (Vicia Fava). При употреблении последних в пищу у пациентов с наследственным дефицитом Г-6- ФДГ развивается острая гемолитическая анемия, отличающаяся бурным течением, хотя и благоприятным прогнозом (фавизм).

3)Гемоглобинопатии (гемоглобинозы ).

Данные заболевания связаны с наследственным нарушением синтеза гемоглобина. “Качественные” гемоглобинопатии сопровождаются нарушением первичной структуры гемоглобина, “количественные” гемоглобинопатии характеризуются снижением скорости синтеза полипептидных цепей глобина. Как и носительство дефицита Г-6-ФДГ, наследственные гемоглобинопатии относятся к числу наиболее распространенных в человеческой популяции генетических аномалий. Среди известных форм гемоглобинопатии наибольшее значение в практическом отношении представляют.

Гемоглобиноз S (Серповидно-клеточная анемия -СКА). Заболевание возникает в связи с наследованием патологического гемоглобина S, в котором гидрофильная глутаминовая кислота в 6-м положении бета-цепи глобина замещена на гидрофобный валин. Такая замена изменяет суммарный заряд молекулы гемоглобина, уменьшает его растворимость. При падении парциального давления кислорода происходит агрегация (кристаллизация) гемоглобина, что и лежит в основе одного из важнейших признаков гемоглобиноза S — серповидности эритроцитов. Серповидные эритроциты (или дрепаноциты) повышают вязкость крови, замедляют кровоток, вызывают стаз. Стаз, в свою очередь, приводит к развитию гипоксемии, еще более увеличивая образование серповидно-клеточных эритроцитов. В результате уменьшается прочность мембран дрепаноцитов, увеличивается их гемолиз.

СКА относится к наследственным заболеваниям с кодоминантным типом наследования- то есть проявляется в разной степени в зависимости от гомо- или гетерозиготности носителя. Гомозиготы по дефектному гену в наиболее тяжелых случаях погибают на первом году жизни, их кровь имеет до 80% HbS. У гетерозигот количество аномального гемоглобина и соответственно тяжесть заболевания могут варьировать.

Для клинической картины СКА характерны большинство общих симптомов гемолитических анемий. Весьма характерны изменения в селезенке (развивается спленомегалия, а в поздней стадии - фиброз) и вторичный иммунодефицит вследствие повреждения селезенки, а также повышенного потребления компонентов комплемента и микроциркуляторных расстройств.

Талассемия (средиземноморская анемия ). Она связана с нарушением скорости синтеза альфа-, бета- или гамма-цепи нормального гемоглобина A и в зависимости от этого различают альфа-, бета- и гамма-талассемию. Чаще всего встречается нарушение скорости синтеза бета-цепей. В этом случае содержание Hb A (с цепями альфа2бета2) уменьшается, а уровень Hb F(альфа2гамма2) и Hb A2 (альфа2сигма2), напротив, возрастает (у здорового человека НЬ А составляет 95—98%, Hb A2 — 2—2,5%, Hb F — 1—2%).

Недостаточный синтез бета-цепей приводит к избыточному образованию альфа-цепей. Лишние альфа-цепи способствуют появлению нестабильного гемоглобина, который преципитирует и выпадает в эритроците в виде “телец включения”, придавая им форму мишеней. Кроме того, образующиеся в избытке альфа-цепи вступают в соединения с SH-группами мембраны и повышают ее проницаемость. Все это ведет к повышенному гемолизу. Развернутая картина тяжелой гемолитической анемии возникает при гомозиготном наследовании нарушения синтеза бета-цепей (болезнь Кули).

При α - талассемиях генетический дефект приводит к формированию специфического гемоглобина Н. По степени тяжести различают следующие формы α -талассемии:

Thalassemia major - возникает у гомозигот; в эритроцитах 90% составляет гемоглобин Н. Эта форма приводит к смерти больных в младенческом возрасте вследствие застойной сердечной недостаточности.

Thalassemia intermedia - содержание гемоглобина Н около 60%. Протекает как среднетяжелая гемолитическая анемия.

Thalassemia minor - содержание патологического гемоглобина не более 5%. Возникает легкая хроническая гемолитическая анемия.

Thalassemia minima - не имеет клинических симптомов, количество гемоглобина Н не более 2%.

Последние три формы встречаются у гетерозигот.

При талассемии в крови, наряду с гипохромной анемией, встречаются специфические эритроциты - мишеневидные клетки (target cells, кодоциты).

Клиническая картина талассемий соответствует таковой при гемолитических анемиях. Характерны также изменения в костях черепа, связанные с расширением пространства, занятого красным костным мозгом в результате компенсаторного интенсивного миелопоэза - расширение спонгиозного слоя при истончении наружной и внутренней пластинки.