2015-05-27
3834
1 гр. Моногенно обусловленные и хромосомные болезни.
Проявление патологического действия мутации как этиологического фактора практически не зависит от среды. Последняя может только менять выраженность симптомов болезни и тяжесть ее течения. Н-р болезнь Дауна, нейрофиброматоз, гемофилия, ФКУ, муковисцидоз, ахондроплазия). Болезнь может проявляться не обязательно в детском, но и в любом возрасте в соответствии с временными закономерностями генной экспрессии (н-р, средний возраст начала хореи Гентигнтона равен 38-40 годам).
2 гр. Наследственные болезни, связанные с мутацией и требующие специфического воздействия среды.
В этой группе болезней наследственность является этиологическим фактором, но для пенетрантности мутантных генов необходим соответствующий фактор окружающей среды. Н-р – некоторые формы подагры, диабета, экогенетические болезни. Подобные заболевания развиваются после контактов с проявляющим болезнь внешним фактором, специфическим для мутантного гена. Эти болезни можно отнести к группе болезней с наследственной предрасположенностью.
3 гр. Мультифакториальные болезни (с наследственным предрасположением).
В этой группе болезней этиологическими факторами являются средовые влияния, однако частота возникновения и тяжесть течения болезней существенно зависят от наследственной предрасположенности. К ним относятся Аск, ГБ, ЯБЖ, экзема, БА. Они возникают под действием внешних факторов (иногда не одного, а сочетания многих) гораздо чаще у лиц с наследственной предрасположенностью. Четкой границы между 2 группой нет.
4 гр. Экстремальные ситуации (ожоги, травмы, особо опасные инфекции), где генетические факторы оказывают влияние на течение заболевания. В происхождении болезней этой группы наследственность не играет никакой роли. Сюда относятся большинство травм, инфекционных болезней, ожогов. Генетические факторы могут влиять только на течение патологических процессов (выздоровление, компенсация нарушенных функций).
Таким образом, существует многообразие соотносительной роли наследственности и среды в развитии любых видов патологии. Вклад каждого из компонентов может быть различен при разных видах патологии. Так, мутации этиологически обусловливают возникновение наследственных болезней. Факторы внешней среды будут влиять в этом случае только на клиническую картину. Известно, что даже при жесткой генетической детерминации патологии условия внешней среды и весь генотип в целом могут существенно модифицировать характер и степень проявления эффектов патологического состояния.
Характеристика отдельных групп заболеваний:
1 группа заболеваний – наследственные.
Этиологическими факторами наследственных болезней являются геномные, хромосомные и генные мутации. Заболевания, связанные с геномными (изменение числа хромосом) и хромосомными (структуры хромосом) мутациями, называемые хромосомными болезнями. Как правило, при хромосомных болезнях нарушается сбалансированность набора генов и строгая детерминированность нормального развития организма. Это приводит к внутриутробной гибели эмбрионов и плодов, появления врожденных пороков развития и др.
Чаще всего родители ребенка имеют нормальный набор хромосом (кариотип). Хромосомная аномалия у ребенка возникает в результате вновь и однократно возникшей мутации в одной из клеток родителей или на стадии оплодптворения яйцеклетки – зиготы.
Риск рождения детей с хромосомными болезнями зависит от возраста родителей к моменту зачатия. При болезни Дауна: у женщины 35 лет риск равен 2,7:1000, при возрасте 46 0 38:1000.
Большинство форм наследственных болезней обусловлено генными мутациями – т.е. молекулярными изменениями на уровне ДНК – они получили название генные болезни.
Мутации транскрибируемых участков (определяющих аминокислотную последовательность в молекуле синтезируемого белка) приводят к синтезу аномального продукта, в то время как мутации нетранскрибируемых областей могут приводить к снижению скорости синтеза незаменимого белка разной степени выраженности. Фенотипически генные мутации могут проявляться на молекулярном, клеточном, тканевом и органном уровнях.
Мутационный процесс является одной их биологических характеристик любого вида. Он постоянно протекает у человека в зародышевых и соматических клетках и является основой возникновения и поддержания генетического разнообразия человека. В то же время это первичный источник возникновения наследственных болезней. По разным оценкам, частота возникновения мутаций (спонтанный уровень) у человека ориентировочно составляет 1*10-5-10-7 ген на поколение, т.е. мутационные события в каждом гене достаточно редки. Лишь в некоторых генах (миопатия Дюшена, нейрофиброматоз) мутации возникают с повышенной частотой (1 на 104 гамет). Таким образом, текущий мутационный процесс на генном уровне в 1 поколении не может обеспечивать высокой частоты патологических аллелей в популяции. По приблизительным косвенным оценкам (а точные пока невозможны) общий вклад мутационного процесса в распространенность наследственных болезней составляет около 20% от общего их числа.
Известно уже более 6тыс мутаций в 3тыс локусах.
Число генных болезней можно определить только ориентировочно 3,5 – 4 тыс, т.к. нет строгих критериев для нозологических форм ни с клинической, ни с генетической точек зрения. Например, с клинической точки миопатии Дюшена и Беккера являются разными формами, а с генетической точки – это результат мутации в одном и том же локусе.
Основные понятия структурной геномики:
Наследственный материал – молекулы ДНК и РНК.
Ген – структурная и функциональная единица наследственного материала или участок молекулы ДНК, кодирующий биосинтез структурного и регуляторного белка и разные типы РНК.
Геном – общая генетическая информация, содержащаяся в генах организма или генетический состав клетки.
Генотип человека –ся генетическая информация организма или генетическая характеристика организма по одному или нескольким изучаемым локусам.
Хромосома – молекула ДНК + белки.
Кариотип человека – полный двойной (диплоидный) набор хромосом соматической клетки. Записывается для женского организма: 46, ХХ; для мужского организма: 46, ХY.
Геном человека – это полная генетическая система (3,3 млрд. нуклеотидных пар), ответственная за происхождение, развитие и наследование всех структурных и функциональных особенностей организма в процессе онтогенеза.
Геномное здоровье – это основа эволюционной стабильности биологического вида «Homо sapiens» или фундамент соматического (телесного), психического (душевного) и репродуктивного здоровья человека, которое обеспечивается стабильностью генотипа и гомеостаза клетки и организма в процессе онтогенеза, т. е. это генетическое и одновременно онтогенетическое здоровье человека.
Показатели геномного здоровья:
- состояние генофонда;
- состояние репродуктивной функции.
Генофонд человека – это совокупность генов (генотипов) в его общей популяции, которая представляет собой совокупность всех людей Земли.
Для генофонда характерны:
• целостность или сохранение общей совокупности генов (генотипов);
• дифференцированность и неоднородность генотипов (базируется на генетическом полиморфизме);
• зависимость генофонда современного человека от генофонда его предков;
• наличие генетического груза (груз наследственной патологии).
Генетический груз – это меньшая часть общей популяции человека, имеющая измененную наследственность, которая определяет появление менее приспособленных к жизни организмов и поэтому подвергающихся избирательной гибели в ходе естественного отбора.
Объем генетического груза растет параллельно с прогрессом человечества и за всю историю медицины, начиная со времен Гиппократа, достиг 8,5 – 10,0%.
Структура генетического груза:
• генные или моногенные болезни (МБ). Их 4,5 тыс. нозологий, а частота в популяции - 3,0 % или 30 детей на 1000 родившихся. В России частота МБ составляет 4,2 - 6,5%;
• сложно наследуемые (полигенные) болезни или мультифакториальные заболевания (МФЗ). На их долю приходится 94-96% случаев хронической неинфекционной патологии человека; частота – 1,5 %;
МФЗ (болезни с наследственным предрасположением, их также еще называют многофакторными генетическими заболеваниями) отличаются от генных болезней тем, что для своего проявления нуждаются в действии факторов окружающей среды. Эти заболевания развиваются в результате совместного действия множества генетических (страдает множество генов) и средовых факторов. К ним относятся: гипертоническая болезнь, аллергические заболевания, сахарный диабет, шизофрения, атеросклероз сосудов, болезни щитовидной железы, др.
• хромосомные болезни (ХБ). Их около 100 нозологий и 900 типов хромосомных нарушений; частота – до 1%;
• врожденные болезни или большие и малые аномалии развития (БАР и МАР); частота - 3,0 %; синонимом БАР служит ВПР – врожденный порок развития; синонимы МАР – стигма дизэмбриогенеза, диспластическая черта, микродегенеративный признак, микросимптом и др.
Как отдельную форму наследственной патологии следует выделить онкогенные болезни (ОГБ).
ОГБ - это наиболее распространенные в популяции онкологические заболевания, большая часть которых (около 90%) относится к классу МФЗ и меньшая часть (около 10%) – к классу МБ. Среди взрослого населения среднего и старческого возраста онкогенные болезни встречаются с высокой частотой - до 10%; среди детского населения их частота в 10 раз меньше (1 случай на 160 детей).
Спектр наследственных болезней широк во всех областях cовременной медицины – это распространенные сердечно-сосудистые, нервные, психические, онкологические, дерматологические и другие заболевания. Они являются главными причинами заболеваемости, инвалидности, преждевременного старения и смертности, мужского и женского бесплодия.
Структура общей заболеваемости населения представлена в таблице.
Таблица
Структура общей заболеваемости населения
| Форма патологии | Частота, % |
| 1. Генетические болезни, в том числе | 48,9-64,1% |
| МФБ | 38,2-56,6% |
| МБ | 3,9-6,5% |
| ХБ | 0,8-1,0% |
| ВПР | 2,2% |
| 2. Негенетические болезни | 25,4-53,2% |
| ВПР | 0,8 % |
Общие характеристики наследственных заболеваний:
О генетической природе хронического заболевания ребенка могут свидетельствовать следующие его особенности:
1. Врожденный характер с проявлениями уже в периоде новорожденности чаще всего нейродистресс-синдром – катастрофа обмена веществ в неонатальном периоде. (Напомним, что внутриутробно формируются фенотипы почти всех хромосомных болезней и около 25% моногенных болезней).
2. Хроническое и нередко прогрессирующее (прогредиентное) течение болезни, ведущей к полной инвалидизации ребенка
3. Вовлечение в патологический процесс нескольких органов и систем – мультисистемный характер поражений
4. Необычные признаки и симптомы (специфический запах пота и мочи, пятна кофейного цвета др.).
5. Резистентность болезни к проводимой терапии
6. Семейный характер болезни, однотипность ее проявлений у нескольких членов семьи, хотя отсутствие в медицинской родословной указаний на болезни родителей, братьев и сестер не исключает генетическую природу заболевания ребенка.
Особенно следует остановиться на МФЗ, так как они являются наиболее распространенными в структуре общей заболеваемости населения.
Мультифакториальные болезни характеризуют следующие закономерности:
- Полигенные составляют 38,2-56,6% общей заболеваемости.
- Огромный клинический полиморфизм заболеваний.
- Не всегда можно провести четкую границу между больными и здоровыми.
- Проявления заболевания зависят от возраста больного, эндокринных влияний, нерационального питания и других неблагоприятных факторов как внешней, так и внутренней среды.
- Большое значение имеет выявление так называемых маркеров наследственной предрасположенности к определяемому заболеванию Определены биохимические маркеры наследственной предрасположенности к сахарному диабету (снижение толерантности к глюкозе), атеросклерозу (повышение содержания липопротеинов в крови - гиперлипопротеинемия) и др.
Жизнь многоклеточного организма зарождается в зиготе и продолжается как цепь бесконечных межмолекулярных реакций (генетических и биохимических) на пути от генов к изменяющимся признакам и фенотипам одного и того же организма в процессе онтогенеза. Совокупность таких реакций называется метаболизмом или обменом веществ. Их конечная цель – производство белковых продуктов онтогенеза (и их комплексов с небелковыми продуктами), являющихся результатом работы генотипа организма с участием или без участия факторов окружающей среды.
Механизм работы генов – это их дифференцированная экспрессия или производство белков (протеинов) и других структурных компонентов клеток и тканей, являющихся носителями функций генов.
Наука о белках - это протеомика (функциональная геномика). Она является следствием (продолжением) структурной геномики (старое название – генетика).
Белки делятся на два класса: структурные и регуляторные.
Из структурных белков построены все клетки, ткани, органы и системы организма.
Регуляторные белки или белки-ферменты обеспечивают все жизненные функции клетки и организма. Они являются постоянными участниками и/или регуляторами межмолекулярных взаимодействий, таких как реакции: ДНК–ДНК (зигота), ДНК–мРНК, мРНК–рРНК, рРНК–тРНК, белок– ДНК, белок– РНК, белок– белок, белок-субстрат (клетки, ткани, органы, системы).
Протеомное здоровье – это сохранение стабильного (нормального) строения и функционирования белков и белковых комплексов (с другими структурными элементами) клетки. Протеомное здоровье базируется на геномном здоровье.
Практически все болезни можно проследить до изменений, происходящих на уровне протеинов.
В этом смысле первое, что видит врач любой специальности в виде симптома или симптомокомплекса при осмотре больного – это патологический белок (белковый комплекс) и/или связанные с ним фенотипические изменения, и только потом врач приступает к поиску их генетической или средовой причины.
Как правило, протеины становятся причиной болезни в тех случаях, если:
• изменена последовательность нуклеотидов в транскрибируемых участках молекулы ДНК, например, происходит замена одного азотистого основания на другое при серповидноклеточной анемии и образуется дефектный гемоглобин;
• нарушаются одно или сразу несколько звеньев дифференцированной генной экспрессии;
• происходит неправильный фолдинг (модификация) протеинов после их синтеза (трансляции).
Основные понятия протеомики:
Признак - это регистрируемое фенотипическое проявление (внешнее или внутреннее) или результат действия гена (ов), фактора (ов) среды или их совместного действия. Признак является дискретной единицей молекулярного, клеточного, тканевого, органного и системного уровня организации, по которой один организм отличается от другого организма. К признакам, проявляющимся на молекулярном и клеточном уровнях, или параклиническим признакам (врач их не видит и поэтому не регистрирует при визуальном осмотре больного), относятся физико-химический, белковый, липидный, углеводный и другой состав структурных компонентов клетки (включая ДНК и хромосомы), а также биофизические и биохимические особенности реакций между атомами и молекулами.
К признакам, проявляющимся на тканевом, органном и системном уровнях или клиническим признакам (врач их регистрирует и оценивает, начиная с осмотра больного), относятся антропометрические, анатомические, морфологические (гистологические), иммунологические, эндокринологические, физиологические (функциональные) особенности этих структур организма.
Нормальный признак – это фенотипическое проявление определенного признака в пределах установленных для него границ нормы.
Патологический признак или симптом – это фенотипическое проявление определенного признака, выходящее за пределы установленных для него границ нормы или проявление ранее неизвестного (нового) признака.
Фенотип - это совокупность признаков организма, обусловленных совместным действием генотипа и факторов среды.
Нормальный фенотип – это совокупность нормальных признаков организма.
Патологический феноти п - это совокупность патологических признаков (симптомов) организма.
Болезнь – это возникший в ходе онтогенеза временный или постоянный патологический фенотип, характеризующийся патокинезом (движение патологического процесса) и прогредиентностью (прогрессирование патологического процесса).
Наследственная болезнь – это постоянный патологический фенотип с признаками патокинеза и прогредиентности, возникший в ходе онтогенеза и передаваемый из поколения в поколение.
Врожденная болезнь – это постоянный патологический фенотип без признаков патокинеза и прогредиентности, возникший внутриутробно и передаваемый или не передаваемый из поколения в поколение.
Хромосомный синдром – это наследственная или врожденная болезнь в результате структурной или геномной мутации хромосом.
Врожденный порок развития (ВПР) или большая аномалия развития (БАР) – это стойкое морфологическое нарушение органа (большого участка тела), выходящее за пределы границ нормы и связанное с нарушением функции.
Малая аномалия развития (МАР) – это стойкое гистологическое нарушение ткани или органа, находящееся у крайних границ нормы и не связанное с изменением функции. БАР и МАР в зависимости от этиологии могут передаваться или не передаваться из поколения в поколение.
