II. Механизм действия и патогенез интоксикации BZ и ДЛК

В изучении характера действия психохимических ОВ широко используются экспериментальные данные, хотя соотношение экспериментальных данных – одна из наиболее трудных проблем фармакологии. Дело тем более осложняется, когда речь идет о химических веществах, влияющих на психику человека, ибо психодислептические эффекты в их полной картине можно наблюдать только на человеке.

По фармакологическим свойствам психотомиметики из группы аминоэфиров гликоливой кислоты относятся к М-холинолитикам и по уровню химической активности не уступают атропину. Для проявления центральных эффектов имеют значения скорость проникновения через гемато-энцефалический барьер и характер распределения.

Исследования, проведенные с использованием разнообразных препаратов, показали, что BZ быстро проникает в мозг и уже через 2,5 минуты после внутривенного введения животным достигает максимальной концентрации в большинстве структур мозга. Механизм токсического действия BZ объясняют блокадой мускариночувствительных холинэргических структур в головном мозгу и нарушением вследствие этого медиаторной функции ацетилхолина в синапсах ЦНС.

Известно, что ацетилхолину принадлежит важна роль как медиатору ЦНС, и холинергичнские механизмы лежат в основе многих форм поведения, включая обучение и память. В связи с этим понятно, что блокада холинорецепторов ЦНС приводит к нарушению психической деятельности человека. Установлено, что BZ существенно изменяет оборот ацетилхолина в структуре головного мозга: угнетает активность холинацетилазы, тормозит синтез ацетилхолина, повышает скорость его распада и изменяет проницаемость гранул с медиатором, вызывая усиление его высвобождения. при этом запасы ацетилхолина в ЦНС истощаются.

Снижение содержание ацетилхолина имеет функциональное значение. Существует предположение о прямой связи между степенью снижения содержания ацетилхолина в мозге с психомиметическим действием холинолитических средств.

Схематично можно представить, сто BZ, обладая важной холинэргической активностью, блокирует центральные и периферические М-холинорецепторы и одновременно снижает уровень ацетилхолина. При этом нарушаются существующие в ЦНС сбалансированные отношения, обеспечивающие адекватное реагирование организма на ситуации и раздражители внешней среды. Многие симптомы характерные для отравления BZ (например периодические вспышки психомоторного возбуждения), могут быть объяснены преобладанием адренергической системы как результатом блокады химических структур. Изменения в системе адренергической медиации могут быть так же связаны с действием гликолатов как сильных стрессовых факторов подобно всем другим психотомиметикам.

Предполагают, что в больших дозах BZ нарушает синтез катехоламинов, что тоже может привести к расстройству психики.

Механизм действия ДЛК остается не выясненным. Существуют лишь гипотезы разного уровня достоверности. ДЛК обладает центральным и периферическим действием. К числу центральных эффектов относятся стимулирование синаптических структур, включая синапсы сетевидной формации среднего мозга. С этим действием связаны также проявления интоксикации, как развития медриаза, гипотермии, гипергликемии, тахикардии, повышенной чувствительности к сенсорным раздражителям и т,д,. Периферическое действие проявляется сокращением мускулатуры матки и сосудов. В опытах было установлено, что ДЛК быстро проникает через тканевые барьеры, включая гемато-энцефалический. Через несколько минут после внутривенного введения ДЛК исчезает из крови. В большинстве органов максимальная концентрация обнаруживается через 10-15 минут. В последующие часы содержание вещества, во всех органах постоянно снижается, за исключением тонкого кишечника, где ДЛК накапливается в пределах 50% от введенного количества. На высоте интоксикации в мозге содержится около 0,02% от введенного количества ДЛК.

В настоящее время доминирует представление, что действие ДЛК связано с облегчающим или тормозящим влиянием на симпатическую передачу.

Считается, что в патогенезе интоксикации типичным является изменение активности серотонинэргических систем. Было установлено, что при определенных условиях ДЛК может выступать как антагонист серотонина в симпатических образованьях ЦНС.

В биохимических исследованиях установлено, что под влиянием ДЛК увеличивается содержание связанного серотонина поскольку не выявлено действие вещества в психотомиметических дозах на ферменты, обеспечивающие синтез и разрушение серотонита, ни на систему транспорта серотонина в мозге, высказано предположение об усилении ДЛК связывания серотонина в гранулах и торможении «оборота» медиатора.

При введении ДЛК животным выявлено совпадение во времени указанных биохимических изменений с развитием нарушения поведения.

Согласно другой гипотезе, психомиметическое действие ДЛК связано с его способностью нарушать метаболизм катехоламинов.

Отдельные симптомы отравления, такие как моторная гиперактивность, тахикардия, гипертезия, мидриаз, гиперемия и др., указывают на преобладание у отравленных симпатикотонии. В настоящее время получены убедительные данные, свидетельствующие о снижении у животных под влиянием ДЛК уровня норадреналина, главным образом, в среднем мозге и гипоталямусе. По видимому ДЛК повышает активность катехоламиэргических структур мозга, вследствие чего увеличивается высвобождение норадреналина и развивается дефицит его функциональных запасов. Нейрофармакологическое обследования показывают, что ДЛК наиболее избирательно воздействует на нейрональные катехоламинэгические системы ретикулярной формации ствола мозга и лимбических образований.