Иммуносупрессия

Иммуносупрессия - это подавление иммунного ответа организма на антигены. Свойствами иммуносупрессоров обладают многочисленные ксенобиотики, нарушающие процессы клеточного деления, клеточной дифференцировки, тормозящие синтез белка. К ним, в частности, относятся: алкилирующие агенты, аналоги пуриновых и пиримидиновых оснований, антагонисты фолиевой кислоты (антибиотики), кортикостероиды и др.

К числу алкилирующих агентов относятся, помимо отравляющих веществ (сернистый, азотистый, кислородный иприты), профессиональных вредностей (этиленоксид, этиленимин и др.) и некоторые лекарственные средства, например, циклофосфамид, хлорамбуцил, алкеран, бусульфан и т.д. Вещества этой группы подавляют как клеточный, так и гуморальный иммунитет. Алкилирующие агенты атакуют протеины и нуклеиновые кислоты клеток (см. раздел "Механизм действия"), находящихся в любой из фаз клеточного цикла (цикло-неспецифические агенты). Результатом повреждения макромолекул (в зависимости от тяжести поражения и клеточной активности) являются: гибель, нарушение деления и созревания иммунокомпетентных клеток и их предшественников, угнетение синтеза антител и медиаторов иммунного процесса. В этой связи иммунотоксическое действие алкилирующих агентов в отношении специфического антигена отмечается при их однократном поступлении в организм в период от первых, до 15 суток после воздействия.

Наиболее известные иммуносупрессоры - аналоги пуриновых оснований, это 5-фторурацил, 6-меркаптопурин и азатиоприн (1-метил,4-нитро,5-имидазол)тиопурин (рисунок 2).

Рисунок 2. Структура иммуносупрессоров - аналогов пурина

Механизм действия у веществ этой группы практически одинаков. Будучи структурными аналогами естественных метаболитов, лишенными вместе с тем необходимых свойств последних, они блокируют метаболизм биологически активных веществ, замещают их в макромолекулярных комплексах, нарушая функции, выполняемые этими комплексами. В частности в организме нарушается биосинтез адениловой и гуаниловой кислот, ДНК и РНК, а также процессы, протекающие при участии ферментов, коэнзимами которых являются пуриновые основания. Чувствительными к действию токсикантов являются, прежде всего, клетки, в которых активизированы процессы синтеза ДНК (репликация) и РНК (транскрипция), т.е. находящиеся в фазе деления и активно синтезирующие белок. В этой связи при интоксикациях веществами этой группы в большей степени страдает клеточный иммунитет. Токсиканты повреждают пролиферирующие лимфоциты. Нарушается также и синтез антител, прежде всего IgG. Максимальный иммуносупрессивный эффект отмечается при их введении через 1 - 2 дня после действия антигена.

Антагонисты фолиевой кислоты (например, метотрексат, см. рисунок 3) угнетают образование тетрагидрофолиевой кислоты в организме, которая необходима для синтеза пурина, тимидиловой кислоты, некоторых аминокислот. Блок образования тимидиловой кислоты приводит к нарушению биосинтеза ДНК. В этой связи антагонисты фолиевой кислоты действуют на клетки находящиеся в стадии интенсивной пролиферации, блокируя их размножение.

Рисунок 3. Антагонист фолиевой кислоты метотрексат (аметоптерин)

Механизм действия глюкокортикоидов и близких по строению веществ на иммунную систему до конца не выяснен. Эти вещества угнетают фагоцитоз, цитолизирующую активность лимфоцитов, синтез антител (неспецифическое угнетение синтеза протеинов на рибосомах) и т.д.

Иммуносупрессивное действие большинства токсикантов, выявленное в эксперименте или в условиях клиники, до настоящего времени не объяснено.

Как механизмы врожденной резистентности, так и иммунитет могут быть существенно подавлены и даже полностью уничтожены действием некоторых отравляющих веществ, промышленных и экотоксикантов, лекарственных средств. Помимо структурных повреждений, ксенобиотики могут вызвать функциональные сдвиги со стороны иммунокомпетентных клеток, например, изменять их способность к дифференцировке, нарушать экспрессию или рестрикцию основного антигенного комплекса тканевой совместимости, ослаблять способность плазматических клеток вырабатывать антитела (главным образом IgM, IgG) и т.д. Выявить эти изменения у людей порой бывает очень сложно, а их последствия могут иметь большое значение для состояния здоровья.

Последствия иммуносупрессии для организма варьируют в широких пределах, от угрожающих жизни состояний, до едва выявляемых с помощью специальных методов эффектов.

Так, при обследовании лиц, подвергшихся воздействию полигалогенированных бифенилов, обнаруживаются признаки стойкой, выраженной иммуносупрессии. При этом в группе со сниженным иммунитетом чаще встречались новообразования (10,7%, против 0,5% у лиц с нормальным иммунным статусом). Дальнейшее наблюдение за этими людьми позволило выявить и другие следствия иммуносупрессии, в частности склонность к инфекционным заболеваниям.