С.1. Фенилкетонурия (фенилпируватолигофрения, болезнь Феллинга)

Тип наследования: аутосомно-рецессивный с частотой 1 на 7 000 населения. Патологический ген располагается в 12 хромосоме (12q22-24). При данном заболевании из-за снижения активности печёночного фермента фенилаланин-гидроксилазы нарушается процесс гидоксилирования, т.е. превращения фенилаланина в тирозин. В результате 1) выделяется большое количество фенилаланина и его метаболитов - фенилпировиноградной кислоты, фенилмолочной кислоты, фенилуксусной кислоты в кровь и в мочу. При этом моча приобретает специфический «мышиный» запах или запах плесени; 2) развивается фенилаланинемия; 3) нарушается синтез адреналина, норадреналина и меланина из тирозина. Все перечисленные биохимические изменения нарушают нормальное созревание головного мозга, разрушают миелиновую оболочку вокруг аксонов в центральной нервной системе, способствуют развитию глиоза и нарушают пигментацию чёрной субстанции, голубоватого пятна, может встречаться микроцефалия.

Классическая клиническая картина:

1. Ребёнок рождается фенотипически здоровым.

2. Но при первом кормлении грудным молоком фенилаланин передаётся от матери ребёнку и развиваются следующие симптомы:

- рвота

- поражение ЦНС: гипервозбудимость, гиперрефлексия, гипертонус мышц, патологические рефлексы Бабинского, в последующем задержка психомоторного развития (олигофрения разной степени выраженности), сим­птоматическая эпилепсия

- кожные аллергические проявления: экзема (кожные железы выделяют метаболиты)

- нарушение пигментного обмена проявляется обесцвечиванием волос, кожи и радужки. Радужка приобретает голубой оттенок

- характерен необычный "мышиный" запах мочи или запах «плесени» за счёт наличия фенилуксусной кислоты в моче

Диагностика:

I этап. Скрининговые экспресс-тесты – микробиологический тест Гатри и флюорометрия при атипичной и скрытой форме;

II этап. Проведение хроматографии крови и мочи. Количество фенилалани­на в моче при ФКУ достигает 300 мг/сут (норма 2.8-19 мг/сут). Зелёное окрашивание мочи при добавлении хлорида железа может свидетельствовать не только о ФКУ, но и о тирозинозе и гистидинемии.

Лечение: основным является раннее (до 8-месячного возраста) назначение диеты снизким (до 250 – 500 мг/сут) содер­жанием фенилаланина (необходимо исключить продукты, содержащие фенилаланин: овощи, мёд, фрукты) и препаратов (специальные детские смеси), содержащих гидролизаты бел­ков (берлофен, нофелам, минафен).

При своевременно начатом лечении симптомы поражения ЦНС не наблюдаются, происходит пигментация кожи, потемнение волос. Диета отменяется к 6-10 летнему возрасту.

В настоящее время проводится массовый скрининг новорож­денных на фенилкетонурию в роддомах.

С.2. Гистидинемия.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный с частотой 1 на 70000 населения.

Причина заболевания: дефицит фермента гистидазы, в результате нарушается нормальный обмен гистидина, последний в больших количествах накапливается в нервной ткани, вызывая развитие психоневрологических нарушений.

Неврологические расстройства:

Патология ЧМН (косоглазие, спонтанный нистагм, анизокория, слабость конвергенции, асимметрия лица)

Гипотония или гипертония мышц

Повышение/снижение сухожильных рефлексов, патологические рефлексы

Мозжечковая атаксия

Экстрапирамидные расстройства (атетоз в кистях, тремор в ногах)

Гипертензионно-гидроцефальный синдром

Вегето-сосудистые нарушния (вегето-соудистые пятна на коже, усиленная саливация, гипергидроз ладоней и стоп, немотивированные приступы гипертермии)

Судороги

Психические нарушения:

Интеллектульная недостаточность (частичная дезориентация в окружающей обстановке, невыполнение простых инструкций, отсутствие самостоятельных навыков, вязкость и инертность мышления и др.)

Нарушения в сфере большой и малой моторики

Эмоционально-волевые расстройства (эмоциональная бедность, плаксивость, навязчивость, агрессия, негативизм)

Недоразвитие речи (недоразвитие импрессивной и отсутствие эксперссивной речи, аграмматизм, эхолалия, бедность словарного запаса)

Диагностика: 1) гипергистидинемия 230-970 мкмоль/л (норма 80-135); 2) гипергистидинурия 395-1726 мкмоль/л (норма 350-380); 3) положительная проба Феллинга (серовато-зеленоватое окрашивание мочи); 4) отсутствие уроканиновой кислоты в моче; 5) снижение концентрации уроканиновой кислоты в поте 0.1-0.9 мкмоль/г (норма 1-3); 6) патологичексая реакция на пероральную нагрузку с гистидином; 7) дефицит или снижение активности гистидазы в коже 0.01-0.71 нмоль г^-1с^-1 (норма 1.7-5.3).

Течение более мяг­кое, чем при фенилкетонурии. Лечение: назначение диеты с низким содержанием белка.

С.3. Тирозиноз (тирозинемия).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный. Выделяют три типа тирозинемии:

I тип (гепато-ренальная тирозинемия): Дефицит фермента p-гидроксифенилпируватдегидрогеназы. Биохимические признаки: повышение уровня тирозина в крови и моче, гипофосфатемия, генерализованная аминоацидурия.

Клиника: патология печени (гепатомегалия с формированием цирроза), почек (витамин D – резистентный рахит), скелета (костные деформации, поражение трубчатых костей по типу остеопороза и остеомаляции), ЦНС (задержка психмотрного развития, судороги). Нередко развивается гепатоклеточная карцинома.

II тип: Дефицит фермента цитозолтирозинаминотрансферазы. Биохимически: повышение уровня тирозина в крови и моче. Клиника: псевдокератит, затем задержка психомотрного развития, кератоз, низкий рост.

III тип: Дефицит фермента 4 – гидроксифенилпируватдиоксигеназы. Неврологические симпомы появляются уже в раннем неонатальном периоде.

Лечение для I и II типов: диета с ограничение тирозина и фенилаланина, своевременная трансплантация печени для I типа.

С.4. Лейциноз (болезнь «кленового сиропа»).

Тип наследования: аутосомно-рецессивный с частотой 1-3 на 100000 населения. Причина заболевания: дефицит фермента декарбоксилазы α – кетокислот в связи с мутациями 1 из 6 генов на разных хромосомах. В результате в крови и ликворе увеличивается концентрация кетопроизводных аминокислот (лейцина, валина, изолейцина), обладающих нейротоксическим действием на белое вещество головного мозга. Присутствие этих аминокислот в моче обуславливает специфический сладковатый запах кленового сиропа или карамели.

Клиника развивается остро с первых дней жизни. Отмечается беспо­койство, рвота, резкое повышение мышечного тонуса до опистотонуса, угнетение сознания, дыхательные расстройства, кетоз, гипогликемия, гепатомегалия. Если ребёнок выживает, то у него наблюдаются признаки глубокой инвалидизации: грубая задержка психомоторного развития, выраженный спастический тетрапарез, симптоматическая эпилепсия, грубая офтальмоплегия, эпизоды диффузной гипотонии.

Диагностика:

v КТ, МРТ головного мозга: диффузное понижение плотности белого вещества больших полушарий, мозжечка, церебральная атрофия

v Выраженная гипогликемия

v Характерный запах мочи

v Положительный тест с 2,4 – динитрофенилгидразином

v Положительный тест с хлоридом железа, при котором моча приобретает тёмно-синюю окраску

v Определение концентрации лейцина, валина, изолейцина и их кетокислот в крови и моче в превые 12-24 часа после рождения

v Определение активности фермента декарбоксилазы в лимфобластах и фибробластах кожи

Лечение: комбинированная диета с заменой белков на смесь очищенных аминокислот без лейцина, валина и изолейцина в целях предупреждения развития церебрального отёка (поддержание уровня лейцина в пределах 100-300 мкмоль/л)

С.5. Алкаптонурия.

Тип наследования: аутосомно-рецессивный с частотой 0,1 на 100000 населения. Патологический ген находится в 3 хромосоме. Причина заболевания: дефицит фермента гомогентизиноксидазы. В результате происходит накопление гомогентизиновой кислоты в тканях и биологических жидкостях, особенно, в соедини­тельной ткани и хрящах, а также избыточное выделение гомогентизиновой кислоты с мочой (6800 мкмоль/сутки при норме 120 мкмоль/сутки).

Клинически:

1) У новорождённых намокшие пелёнки при взаимодействии с воздухом быстро приобретают красно-коричневый цвет, в последующем окрашиваются склеры и слизистые оболочки

2) Появляются боли в позвоночнике, развиваются охронозные артрозо-артриты.

Прогноз благоприятный.

Лечение: положительная динамика отмечается при назначении диеты с низким содержанием фенилаланина и тирозина, а также назначение больших доз аскорбиновой кислоты.