Гемоглобинопатии

Это группа гемолитических анемий, связанных с нарушением структуры или синтеза гемоглобина.

Различают гемоглобинопатии, обусловленные аномалией первичной структуры гемоглобина, качественные (серповидноклеточная анемия), и вызванные нарушением синтеза цепей гемоглобина, или количественные (талассемия).

Серповидноклеточная анемия. Впервые заболевание было описано в 1910 г. Херриком. В 1956 г. Итано и Ингрем установили, что заболевание является следствием генной мутации, в результате которой происходит аминокислотная замена в положении VI b‑полипептидной цепи гемоглобина глютаминовой кислоты на нейтральный валин и начинает синтезироваться аномальный гемоглобин S, что сопровождается развитием выраженного пойкилоцитоза и появлением серповидноклеточных форм эритроцитов.

Причиной появления эритроцитов серповидной формы является то, что гемоглобин S в деоксигенированном состоянии обладает в 100 раз меньшей растворимостью, чем гемоглобин А, а также высокой способностью к полимеризации. Вследствие этого внутри эритроцита образуются кристаллы продолговатой формы, которые придают эритроциту серповидную форму. Такие эритроциты становятся ригидными, теряют пластические свойства и легко гемолизируются.

В случае гомозиготного носительства говорят о серповидноклеточной анемии, а при гетерозиготном носительстве — о серповидноклеточной аномалии. Заболевание распространено в странах «малярийного пояса» земного шара (страны Средиземноморья, Ближнего и Среднего Востока, Северной и Западной Африки, Индия, Грузия, Азербайджан и др.). Наличие гемоглобина S у гетерозиготных носителей обеспечивает им защиту от тропической малярии. У жителей указанных стран гемоглобин S встречается до 40 % в популяции.

Гомозиготная форма болезни характеризуется умеренной нормохромной анемией, содержание общего гемоглобина составляет 60–80 г/л. Количество ретикулоцитов повышено — 10 % и более. Средняя продолжительность жизни эритроцитов — около 17 дней. Характерным признаком является наличие в окрашенном мазке серповидных эритроцитов, эритроцитов с базофильной пунктацией.

Гемолиз эритроцитов способствует развитию тромботических осложнений. Могут возникнуть множественные тромбозы сосудов селезенки, легких, суставов, печени, мозговых оболочек, с последующим развитием инфаркта в указанных тканях. В зависимости от локализации тромбозов при серповидноклеточной анемии выделяют несколько синдромов — грудной, мышечноскелетный, абдоминальный, мозговой и др. Усугубление анемии может быть связано с гипопластическим кризом, который чаще всего встречается у детей на фоне перенесенной инфекции. При этом отмечается угнетение костномозгового кроветворения и в периферической крови исчезают ретикулоциты, снижается количество эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов.

Гемолитический криз может быть спровоцирован у больных серповидноклеточной анемией инфекционными заболеваниями, стрессом, гипоксией. В эти периоды резко снижается количество эритроцитов, падает уровень гемоглобина, появляются черная моча, желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличивается непрямой билирубин в крови.

Кроме апластических и гемолитических кризов при серповидно-клеточной анемии наблюдаются секвестрационные кризы, при которых значительная часть эритроцитов депонируется во внутренних органах, в частности в селезенке. При депонировании эритроцитов во внутренних органах может про­исходить их разрушение в местах депонирований, хотя в ряде случаев эритроциты при депонировании не разрушаются.

Гетерозиготная форма гемоглобинопатии S (серповидно-клеточная аномалия) у большинства больных протекает бессимптомно, так как содержание патологического гемоглобина в эритроцитах невелико. У небольшого процента гетерозиготных носителей аномального гемоглобина в период гипоксических состояний (пневмонии, подъем на высоту) может быть выделение темной мочи и разнообразные тромботические осложнения.

Талассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной из цепей глобина, гемолизом, гипохромией и неэффективным эритроцитопоэзом.

Талассемия распространена в странах Средиземноморья, Средней Азии, Закавказья и др. В ее распространении значительную роль играют экологические и этнические факторы, кровнородственные браки, заболеваемость малярией в данной местности.

Впервые заболевание было описано американскими педиатрами Кули и Ли в 1925 г. (вероятно, гомозиготная форма b‑талассемии).

Этиологическим фактором при талассемии являются мутации регуляторных генов, синтез аномально нестабильной или нефункционирующей матричной РНК, что приводит к нарушению образования a-, b-, g- и d‑цепи гемоглобина. Не исключено, что в основе развития талассемии лежат жесткие мутации структурных генов типа делеций, которые также могут сопровождаться снижением синтеза соответствующих полипептидных цепей глобина. В зависимости от нарушения синтеза тех или иных полипептидных цепей гемоглобина выделяют a-, b-, g- и d‑талассемию, однако в основе каждой формы лежит дефицит основной фракции гемоглобина — НbА.

В норме синтез различных полипептидных цепей гемоглобина сбалансирован. При патологии в случае дефицита синтеза одной из цепей глобина возникает избыточная продукция других полипептидных цепей, что приводит к образованию чрезмерных концентраций нестабильных аномальных гемоглобинов различных типов. Последние обладают способностью преципитировать и выпадать в эритроците в виде «телец включения», придавая им форму мишеней.

Различают следующие виды талассемий:

1. Талассемии, вызванные нарушением синтеза a‑цепи глобина (a‑талассемия и заболевания, обусловленные синтезом гемоглобинов Н и Ваrt’s).

2. Талассемии, вызванные нарушением синтеза b- и d‑цепей глобина (b‑талассемия и bd‑талассемия).

3. Наследственное персистирование фетального гемоглобина, т.е. генетически обусловленное увеличение гемоглобина F у взрослых.

4. Смешанная группа — двойные гетерозиготные состояния по гену талассемий и гену одной из «качественных» гемоглобинапатий.

a‑Талассемия. Ген, отвечающий за синтез a‑цепи, кодируется двумя парами генов, расположенных в 11‑й хромосоме. Одна из пар является манифестной, другая второстепенной. В случае развития a‑талассемий возникает делеция генов. При гомозиготном нарушении функции всех четырех генов полностью отсутствует a‑цепь глобина. Синтезируется гемоглобин Ваrt’s, который состоит из четырех g‑цепей, неспособных переносить кислород. Носители гомозиготной a‑талассемии нежизнеспособны — плод гибнет внутриутробно при явлениях водянки.

Одной из форм a‑талассемии является гемоглобинопатия Н. При этой патологии отмечается делеция трех генов, кодирующих синтез a‑цепей гемоглобина. В связи с дефицитом a‑цепей синтезируется аномальный гемоглобин Н, состоящий из 4 b‑цепей. Заболевание характеризуется снижением количества эритроцитов, гемоглобина (70–80 г/л), выраженной гипохромией эритроцитов, их мишеневидностью и базофильной пунктацией. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено.

Делеция в одном или двух генах, кодирующих a-цепь, вызывает небольшой дефицит гемоглобина А и проявляется умеренной гипохромной анемией, наличием эритроцитов с базофильной пунктацией и эритроцитов типа «мишеней», а также небольшим повышением уровня ретикулоцитов. Как и при других формах гемолитических анемий, при гетерозиготной a‑талассемии отмечаются желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличение непрямого билирубина в крови.

b-Талассемия. Встречается чаще, чем a‑талассемия, и может быть в гомозиготной и гетерозиготной формах. Ген, кодирующий син­тез b‑цепи, располагается в 16‑й хромосоме. Рядом располагаются гены, ответственные за синтез g- и d‑цепей глобина. В патогенезе b‑талассемий помимо делеции гена отмечается нарушение сплайсинга, приводящего к снижению стабильности мРНК.

Гомозиготная b-талассемия (болезнь Кули). Наиболее часто заболевание выявляется у детей в возрасте от 2 до 8 лет. Появляется желтушное окрашивание кожи и слизистых, увеличение селезенки, деформации черепа и скелета, отставание в росте. При тяжелой форме гомозиготной b‑талассемии указанная симптоматика появляется уже на первом году жизни ребенка. Прогноз неблагоприятный.

Со стороны крови обнаруживаются признаки тяжелой гипохромной анемии (ЦП около 0,5), снижение гемоглобина до 20–50 г/л, количество эритроцитов в периферической крови составляет 1–2 млн в 1 мкл. Количество ретикулоцитов умеренно увеличено (2–4 %). Характерны анизоцитоз и пойкилозитоз, мишеневидные эритроциты.

В период гемолитических кризов отмечается высокий ретикулоцитоз, появление нормоцитов в периферической крови, нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом формулы влево. В плазме повышено содержание железа, непрямого билирубина.

Наиболее частыми осложнениями гомозиготной b‑талассемии является развитие во внутренних органах гемосидероза. Гиперплазия кроветворного костного мозга приводит к деформации костей и частым патологическим переломам. Сопротивляемость к различным инфекциям резко понижена, часто возникают септические осложнения.

Гетерозиготная b‑талассемия. Характеризуется более доброкачественным течением, при­знаки болезни появляются в более позднем возрасте и выражены в меньшей степени. Анемия умеренная. Содержание эритроцитов около 3 млн в 1 мкл, гемоглобина 70–100 г/л. Количество ретикулоцитов 2–5 % в периферической крови. Часто выявляются анизо- и пойкилоцитоз, мишеневидность эритроцитов, типичны базофильно пунктированные эритроциты.

Содержание железа в сыворотке обычно нормальное, реже — слегка повышено. У некоторых больных может быть незначительно увеличен непрямой билирубин сыворотки крови.

В отличие от гомозиготной формы, при гетерозиготной b‑талассемии не наблюдаются деформации скелета и нет отставания в росте.

Диагноз b‑талассемий (гомо- и гетерозиготной форм) подтверждается увеличением содержания фетального гемоглобина (НbF) и НbА₂ в эритроцитах.