Несовершенный остеогенез (НО)

Известно, что дисплазия соединительной ткани (ДСТ) — это нарушение развития соединительной ткани в эмбриональный и постнатальный периоды вследствие генетически измененного фибриллогенеза внеклеточного матрикса, которое приводит к расстройству гомеостаза на тканевом, органном, организменном уровнях и характеризуется прогредиентным течением. Различают дифференцированную и недифференцированную дисплазию соединительной ткани. Для дифференцированной дисплазии характерны определенный тип наследования, отчетливая клиническая картина, нередко — установленные и достаточно хорошо изученные генные и/или биохимические дефекты. К этой группе заболеваний относятся синдромы Марфана, Элерса-Данлоса, Альпорта, несовершенный остеогенез, буллезная форма эпидермолиза и др. Недифференцированную ДСТ диагностируют тогда, когда набор фенотипических и других признаков у пациента не укладывается ни в одно из дифференцированных заболеваний

Несовершенный остеогенез (НО) — врожденное метаболическое заболевание кости, также известное как «врожденная недостаточность и ломкость кости», или болезнь Лобштейна – Вролика.
При всех типах НО повышен риск переломов даже при незначительных нагрузках и травмах. Популяционная частота НО составляет 7,2:10 000.

Различают две формы: врожденную (osteogenesis imperfecta congenita, болезнь Фролика) и позднюю (osteogenesis imperfecta tarda, osteopsathyrosis, болезнь Лобштейна). Они различаются интенсивностью патологических изменений. Первая форма характеризуется появлением множественных переломов во внутриутробном периоде, в момент родов или вскоре после рождения ребенка; вторая — меньшим количеством переломов и появлением их лишь в первые месяцы или годы жизни ребенка. В связи с этим несовершенный остеогенез называют еще болезнью Лобштейна— Фролпка.

Патогенез заболевания. Выявлено более 200 мутаций в генах COL1A1 или COL1A2, кодирующих составные цепи коллагена I типа. Наиболее легкие и распространенные формы НО обусловлены преждевременной остановкой кодонов или дефектом, возникающим при сплайсинге РНК, что ведет к нарушению остеобластами биосинтеза I типа коллагена. В результате биосинтеза дефектного коллагена у пациентов с НО формирование костного матрикса нарушается, при этом изменяется баланс между резорбцией и формированием кости в сторону преобладания резорбции. Известно, что в норме, во время роста ребенка, преобладает формирование костной ткани, увеличиваются объем и прочность костных трабекул. При НО более тонкие первичные трабекулы разрушаются, частично за счет неустойчивости коллагена и, возможно, из-за более высокого, чем в норме, физического напряжения внутри кости, которое стимулирует остеоциты к активизации локального ремоделирования, что делает эти участки уязвимыми для микротрещин [8, 9]. Все эти механизмы могут способствовать нарушению первичной трабекулярной структуры кости и, таким образом, делать ее еще более слабой. Поэтому у растущего ребенка с НО — тонкая кость с нарушенной трабекулярной структурой, тонким корковым слоем и с высоким уровнем ремоделирования. В результате этого возникают деформации, а также увеличивается риск переломов

Несовершенный остеогенез обусловлен мутациями, нарушающими первичную структуру, синтез и сборку коллагена I типа. Этот тип коллагена входит в состав рыхлой и плотной соединительной ткани, но преобладает в костной ткани. Поэтому самые тяжелые поражения при НО — это поражения костей.

Несовершенный остеогенез делят на типы и подтипы, которые различаются по этиологии, патогенезу и клиническим проявлениям. Современная классификация НО создана Д. Силленсом [14] на основе данных о структуре, синтезе и генетических дефектах коллагена.

Все типы НО обусловлены точечными мутациями генов, кодирующих цепи про-α1 и про-α2 коллагена I типа. При мутации N-конечного звена этих цепей течение болезни легкое или умеренное (НО подтипов IA, IB, IVA и IVB). При нарушении структуры срединного или С-концевого фрагментов коллагена болезнь протекает очень тяжело и приводит к внутриутробной гибели плода или смерти ребенка вскоре после рождения (НО типов II и III). Наследуется НО по аутосомно-доминантному типу.

Митохондрии имеют набухший матрикс и дезинтеграцию крист. Известно, что митохондрии являются поставщиками энергии, необходимой для биосинтетических процессов, поэтому их разбухание происходит в результате нарушения окислительного фосфорилирования. Скопление кристаллов гидроксиапатита в матриксе митохондрий можно рассматривать как нарушение обмена кальциевых и фосфатных ионов между цитоплазмой и матриксом митохондрий [9,18].

При НО имеет свои особенности и ультраструктура остеоцита. Отсутствие перегородок из минерализованного основного вещества кости между отдельными остеоцитами свидетельствует о замедленном костеобразовании, связанном, возможно, с понижением функции костных клеток. При изучении ультраструктуры минерализованного матрикса костных балок обнаружено, что интенсивность минерализации коллагеновых фибрилл не везде одинакова. Резкое уменьшение внутрипериодных поперечных линий, а также изменения диаметра фибрилл и их дезинтеграция объясняют непрочную связь между кристаллами гидроксиапатита и коллагеновыми фибриллами [9,18].

Клиническая картина НО зависит от типа заболевания, возраста его проявления, тяжести поражения скелета и других органов

І-й тип является наиболее распространенной формой НО. Характеризуется легким течением, врожденной или ранней тугоухостью, костными изменениями умеренной тяжести, у пациентов голубые, синие или аспидно-серые склеры. Переломы выявляются в различных периодах жизни больного, но чаще в неонатальном периоде, в то время, когда ребенок начинает ходить, в пубертате и в пожилом возрасте, когда развивается остеопороз. Изменения со стороны позвоночника (кифоз, сколиоз) выявляются в среднем у 20 % пациентов. Несовершенный дентиногенез встречается только при типе В.

II тип (перинатально-летальный) — это самый тяжелый вариант болезни. Новорожденные с II типом НО рождаются с задержкой внутриутробного развития, с голубыми склерами, короткими деформированными нижними конечностями, со множественными переломами. Как правило, умирают до или сразу же после рождения, иногда живут несколько месяцев.

III тип проявляется тяжелыми прогрессирующими деформациями, несовершенным дентиногенезом. Дети рождаются с несколькими переломами, у них голубые склеры, которые становятся белыми к отрочеству. С возрастом возникают О-образные деформации конечностей, бочкообразная грудная клетка с ее последующей килевидной деформацией (pectus carinatum). Классическим рентгенографическим симптомом является кость в виде попкорна (с возрастом участки эндохондральной оссификации, возникшие из-за переломов в не скольких участках кости, исчезают, оставляя увеличенные рентгенопрозрачные зоны эпифизов). У этих пациентов наблюдается прогрессирующий кифосколиоз. Иногда широкая грудная клетка «ложится» на узкий таз. Как правило, дети с III типом НО не способны к самообслуживанию и заканчивают жизнь в инвалидном кресле.

IV тип характеризуется широкой вариабельностью клинических проявлений. Симптоматика подобна I типу НО, за исключением нормального цвета склер. Часты деформации позвоночника и несовершенный дентиногенез.
Виды НО, не связанные с патологией коллагена I типа. V тип НО относят к аутосомно-доминантному типу наследования. Клиническая картина подобна IV типу. Особенностью является склонность к формированию гиперпластической костной мозоли; оссификации межкостной мембраны предплечья и голени, что ведет к ограничению супинации и пронации; непроницаемость рентгеновских лучей в метафизах костей у детей [41].
VI тип клинически подобен II и IV типу, но отличается типичной гистологической картиной — формированием обширных полей остеоида за счет нарушения минерализации, которые не сопровождаются нарушениями минерального обмена в кости. VII тип проявляется деформациями длинных костей, укорочением проксимальных отделов конечностей, соxa vara, сопровождается нормальным дентиногенезом и обычным цветом склер.
Характеризуется аутосомно-рецессивным типом наследования. VII тип НО обусловлен мутацией гена в хромосоме 3р22-24.1, который кодирует ассоциированный с хрящом протеин (the cartilageassociated protein gene — СRTAP). СRTAP является кофактором для посттрансляционной модификации коллагена I типа. Тяжесть заболевания зависит от степени дефицита СRTAP. При абсолютном дефиците СRTAP наступает пренатальная смерть или ребенок рождается с тяжелой формой НО [26].
VIII тип — тяжелый тип течения, клинически подобен ІІ типу НО, характеризуется аутосомнорецессивным типом наследования, связан с мутацией LEPRE1. Диагностируется в перинатальном возрасте. Характерны тяжелые деформации костей, белые склеры, сопровождается нормальным дентиногенезом.

Клиническая картина несовершенного остеогенеза Клиническая картина охватывает широкий спектр как скелетных, так и экстраскелетных симптомов. Переломы могут возникать во внутриутробном периоде, в момент родов или в постнатальном периоде. Иногда переломы начинаются в возрасте 7–12 лет. Чаще отмечаются переломы диафизов длинных костей, ребер и ключиц. Переломы чаще бывают поперечными, иногда — косыми. Множественные переломы одной и той же конечности приводят к ее незначительному анатомическому укорочению и искривлению. Однако не только переломы являются причиной тех тяжелых деформаций, которые наблюдаются у этих больных. В их возникновении и усугублении большое значение имеют статико-динамические условия и вынужденное положение, в котором длительное время находится больной.
Экстраскелетные проявления НО происходят в других органах, которые содержат коллаген:

• глаза: тонкие голубые склеры, склонные к перфорации;
• зубы: при прорезывании отчасти прозрачные и бесцветные (коричневатые), склонные к выпадению;
• уши: глухота (одноили двусторонняя), возникает из-за повреждения костей среднего уха;
• сердце и сосуды: аномалии клапанов сердца и аорты;
• почки: камни и гиперкальциемия;
• кожа: келоидные рубцы после повреждений или операций.

Диагностические критерии. Пациенты с остеопорозом неясной этиологии и/или с множественными периферическими переломами должны быть обследованы на предмет НО. Исследование должно включать: изучение семейного анамнеза, общий осмотр, исследование слуха, обследование глаз и зубов, обследование сердца.
Инструментальные методы исследования позволяют выявлять деформации скелета, остаточные явления предыдущих переломов и деформаций.

Лечение несовершенного остеогенеза Целью лечения больных с НО является улучшение физической активности пациентов, что включает уменьшение частоты переломов, предотвращение развития деформаций и кифосколиоза, предупреждение снижения плотности костной ткани при иммобилизации конечности, а также улучшение функциональной активности пациента. До недавнего времени лечение больных с НО, особенно детей, заключалось в применении витаминов А, Д, С, минералов (алюминия, кальция, магния, фосфатов, стронция, фторидов), гормонов (кальцитонина, кортизона, эстрогенов, андрогенов, тироксина), трансплантации костного мозга, болеутоляющих средств для облегчения хронической боли в конечностях. Отдельные из этих методов имели определенный успех, но не выдержали проверку временем. Иногда, для сохранения возможности пациентом ходить или стоять, врачи используют метод интрамедуллярного остеосинтеза. Применение бисфосфонатов при несовершенном остеогенезе. Поскольку НО — это болезнь, при которой наблюдается высокая скорость ремоделирования костной ткани, необходимо использовать препараты, которые ее снижают. К последним относят бисфосфонаты, которые восстанавливают нормальный баланс между остеобласт-опосредованным синтезом и остеокласт-опосредованной резорбцией кости [12, 14, 17, 25, 28].
На сегодня терапией выбора является раннее применение бисфосфонатов per os или внутривенно у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением заболевания

Медикаментозная терапия должна быть направлена на усиление синтеза коллагена, стимуляцию хондрогенеза и минерализации костной ткани. В качестве стимулятора синтеза белка, особенно коллагена, назначают соматотропин. Лечение проводят в течение 1 месяца. Препарат вводят внутримышечно 3 раза в неделю по 4 ЕД (на курс 12—15 инъекций). Одновременно с этим применяют антиоксиданты, соли кальция и фосфора, витамин D2 по 8000 — 24 000 ME в сутки (в зависимости от возраста больного). После окончания курса лечения соматотропином назначают стимуляторы минерализации костной ткани — кальцитрин и оксидевит. Параллельно проводят электрофорез с солями кальция на трубчатые кости, индукто- и магнитотерапию, витамины В1, В6, С в возрастных дозах, массаж, ЛФК. После проведения курса лечения в стационаре в амбулаторных условиях назначают поливитамины (витафтор по 10 мл в сутки в течение 2 месяцев).

В качестве стимулятора синтеза белка и в особенности коллагена назначают соматотропин. Лечение проводят в течение 1 месяца. Препарат вводят внутримышечно 3 раза в неделю по 4 ЕД (на курс 12—15 инъекций). Одновременно с соматотропином назначают антиоксиданты, соли кальция и фосфора, витамин D, в дозе 8000 — 24000 ME в сутки (в зависимости от возраста больного) с целью потенцирования эффекта соматотропина и максимальной утилизации минералов костью.

После окончания курса лечения соматотропином назначают стимуляторы минерализации костной ткани — кальцитрин и оксидевит. Кальцитрин назначают по 3—5 ЕД в сутки ежедневно (с перерывом каждый 7-й день), всего 25—40 инъекций. Максимум дозы ограничивается появлением тошноты или рвоты. Оксидевит назначают по 1—2 мкг в сутки на 45—60 дней. Параллельно применяют электрофорез с солями кальция на трубчатые кости, индукто- и магнитотерапию для улучшения кровообращения в кости, витамины В11, В6, в возрастных дозах, массаж, ЛФК. После этого уже в амбулаторных условиях назначают поливитамины витафтор по 10 мл в сутки в течение 2 месяцев.

Непременным условием хирургической коррекции деформаций является проведение не менее двух курсов консервативного лечения на протяжении 1 года, предшествующего вмешательству. Показаниями к хирургической коррекции деформаций являются: углообразные искривления сегментов нижних конечностей более 15°, вирусные искривления шеек бедренных костей менее 90°, ложные суставы костей на протяжении, множественные многоплоскостные деформации сегментов рук и ног, последствия неадекватных хирургических вмешательств и др. Противопоказаниями к операции у детей с О. н. являются: гнойничковые поражения кожи, отиты, тяжелые поражения почек, сердечно-легочная недостаточность у детей с тяжелыми деформациями грудной клетки, резкий остеопороз и атрофии костей.

Деформации сегментов при остеогенезе несовершенном устраняют путем корригирующих остеотомий на вершине искривлений. В зависимости от конкретной ситуации прибегают к различным вариантам остеосинтеза — накостному или интрамедуллярному. В большинстве случаев кости укрепляют с помощью аллопластики кортикальными трансплантатами.