Специфический иммунитет

Специфической иммунологической резистентностью называют спо­собность организма специфически реагировать на чужеродные субс­танции, называемые антигенами. В качестве антигенов могут высту­пать микроорганизмы, чужеродные клетки, продукты функционирования чужеродных клеток и микроорганизмов, белки, полисахариды,нуклеоп­ротеиды и др. Функцией иммунитета является поддержание антигенно­го гомеостаза организма. Это значит, что иммунокомпетентная сис­тема должна обнаружить и уничтожить любое вещество или любую клетку, которая хотя бы минимально отличающуюся от здоровых кле­ток или белков своего организма. Зачем организму нужно такое строгое поддержание своего единообразия? Дело в том, что организм высокоразвитых животных состоит из сотен миллиардов клеток. Клет­ки делятся, а любой процесс в природе протекает с какой-то долей брака. Если предположить, что брак в процессе клеточного деления составляет одну миллионную долю процента, то и тогда, в организме каждого из нас образуется в сутки многие миллионы атипичных кле­ток. Кроме того, любая клетка организма, в том числе и здоровая, в процессе жизни стареет, может провреждаться и также становится атипичной. Ну, а, что такое нетипичная клетка? Во-первых, эта клетка,невыполняющая присущие ей функции. Во-вторых, эти клетки очень часто выходят из-под контроля организма, растут, живут и размножаются сами по себе - являются источниками злокачественных и доброкачественных опухолей. Уничтожение этих атипичных клеток является одной из главных функций иммунокомпетентной системы. Второй функцией является защита организма от микроорганизмов и токсических продуктов их жизнедеятельности, а также всех прочих чужеродных белков и кропномолекулярных веществ, которые могут проникнуть в организм, напр., ядов змей или насекомых. Явления иммунологического уничтожения чужеродных клеток лежит в основе тканевой несовместимости, стоящей на пути решения проблемы пере­садки тканей и органов. В основе механизма специфического иммунитета лежит процесс или образования антител или развитие клана сенсибилизированных лимфоцитов: в первом случае говорят, что иммунологическая реакция протекает по гуморальному пути,т.к. антитело - белок,растворимый в плазме. Во втором случае по клеточному пути. В обоих случаях иммунологическая реакция начинается с попа­дания или возникновения в организме АНТИГЕНА. Что такое АНТИГЕН? АНТИГЕН это вещество несущее признаки чужеродной генетичес­кой информации или, если говорить проще, по своей химической структуре не имеющее аналогов среди веществ организма. Антиген может быть нелюбое в-во, а в-во имеющее определ. мол. массу. Различают полноценные антигены и неполноченные антигены или гаптены или комплексные антигены. Полноценные антигены при попадании в организм обладают спо­собностью инициировать иммунологическую реакцию с начала до кон­ца. На них вырабатываются антитела, которые в последующем с ними же соединяются.(от гречес. hapto - схватывать)- фрагменты мол.би­ополимера или искуств. синтезирование в-в. Гаптены сами не способны инициировать образование антител, но в том случае, если в организме уже есть к ним антитела, то гаптен соединяется с антителом. Не способны вызывать антителооб­разования при введении форм. Комплексные антигены могут образоваться при попадании в ор­ганизм достаточно простых в химическом отношении веществ, напри­мер йода. Сам йод естественно не является антигеном - слишком ма­ла его молекула. Но попав в организм йод соединяется с собствен­ным белком организма, в результате образуется комлексный антиген.

ИММУНОКОМПЕТЕНТНАЯ СИСТЕМА - это совокупность всех лимфоид­ных клеток тела: вилочковая железа, селезенка, лимфотические уз­лы, пейеровы бляшки, лимфоциты костного мозга и периферической крови составляют единый орган иммунитета. Выделяют первичные и вторичные лимфоидные органы. К первич­ным относятся органы в которых протекают процессв образования и обучения лимфоцитов - это костный мозг, вилочковая железа и пей­ровы бляшкикишечника. Лимфоциты образуются в костном мозге, отсю­да выходят в кровь и попадают либо в вилочковую железу в пейеровы бляшки, где происходит процесс обучения лимфоцитов. После обуче­ния из Тимуса выходят Т-лимфоциты, которые способны генерировать иммунный ответ по клеточному типу. Из пейеровых бляшек, которые у человека являются аналогом Бурсы Фабриция, выходят Б-лимфоциты, способные синтезировать ан­титела. Клоны Т- и Б- лимфоцитов не являются однородными. Рассмотрим сначала клон Т-лимфоцитов. Среди Т-лимфоцитов различают

1) Т-КИЛ­ЛЕРЫ (убийцы), которые непосредственно уничтожают атипичные клет­ки или микроорганизмы. Они являются основными эффекторными клет­ками, оказывающие цитотоксическое действие на клетки-мишени. Т-киллеры образуются в результате дифференцировки Т₂ - лимфоци­тов, после стимуляции клеточными антигенами. Поэтому Т-киллеры уничтожают клетки трансплантата и мутантные клетки организма, в том числе опухолевых. Механизм действия Т-киллеров полностью не расшифрован. Известно, что после контакта Т-киллеров с клетка­ми-мишени, в этих клетках происходит необратимые изменения в ре­зультате осмотических нарушений. В самих же Т-киллерах даже после нескольких контактов с клетками- мишени видимых изменений не про­исходит, однако синтез ДНК прекаращается. Больше всего Т-киллеров находятся в лимфатических узлах.

2)Т-лимфоциты ХЕЛПЕРЫ (помошники) - они являются помощниками Т - киллеров и В-лимфоцитов. Т-хелперы неоднородны. Более зрелые из них являются хелперами Т-В, функция которых заключается в воз­действии на определенный клон В-лимфоцитов. Хелперы Т-Т,более ра­ниие по дифференцировке и способствуют пролиферации Т-киллеров и Т-лимфоцитов эффекторов гиперчувствительности замедленного типа. Т-хелперы оказывают влияние на другие клетки не только при непос­редственном контакте, но и с помощью гуморальных медиаторов, при обязательном участии макрофагов. Установлено, что активные Т-хел­перы выделяют интерлейкин (ИЛ) - 3,4,5,6., который усиливает ци­тотоксическое действие и дифференцировку киллеров, противоопухо­левую активность макрофагов. Кроме того, Т-хелперы за счет ИЛ стимулируют В-лимфоцитов, рост и развитие тученых клеток,базофи­лав,эозифилов Т-хелперы играют важную роль. Они определяют нап­равление и силу иммунного ответа. Их количество и активность при старении и опухолях, а увеличивается при аутоиммунных заболевани­ях, системной красной волчанке, рассеянном склерозе, отторжении трансплантата.

3) Т-СУПР Е ССОРЫ (являются регуляторами направления и объема иммунной реакции. Они ограничивают пролиферацию клонов лимфати­ческих клеток, угнетают антителообразования, дифференцировку кил­леров, аллергический процесс и развития ГЗТ. Под влиянием супрес­сиров развивается состояние иммунологической толерантности к ан­тигену. Кол-во Т-супрессоров увеличивается с возрастом при остром гепатите, при приживлении трансплантата.

4) АНТИГЕНЕРЕАКТИВНЫЕ Т-лимфоциты - они первыми из Т-лимфоци­тов реагируют на присутствие антигена,выделяемют ИЛ-2 который стимулирует рост всех видов Т-лимфоцитов и активаторов НК-клеток (О-лимфоцитов и натуральных киллеров) Антигенереактивные Т-лимфоциты составляют основную массу Т-лимфоцитов периферической крови и лимфы. Они обладают высокой способностью к миграции. После встречи с антигеном эта клетка превращается в иммунобласт, который, выделяя ИЛ-2 медиаторы, со­действует запуску иммунной реакции в ближайшем лимфатическом узле.При дефиците или отсутствия антигенереактивных Т-лимфоцитов нарушается процесс распознования антигена, что проявляется в сни­жении ответа на бактериальные, вирусные и грибковые антигены, по­явлении аутоиммуных расстройств.

5. Т-лимфоциты - КЛЕТКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ. Клетки имму­нологической памяти отличаются в функциональном отношении от АН­ТИГЕН-реактивных Т-клеток тем, что они узнают антиген в фазу вто­ричного иммуного ответа, при повторном контакте с антигеном. При­чем реагируют на антиген раньше и значительно интенсивнее, чем при первом контакте.Т-клетки иммунологической памяти относятся к потомкам хелперов,супрессоров или киллеров и несут тот же фенотип мембранных антигенов.

6.Т-ЭФФЕКТОРЫ ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТИ ЗАМЕДЛЕННОГО ТИПА

(ГЗТ).Т-эффекторы ГЗТ в основном предназначены для секреции спе­циальных веществ, гуморальных медиаторов - лимфокинов. Следует сказать, что гуморальные медиаторы синтезируются не только этими клетками, а практически всеми лимфатическими клетками и органа­ми.Основная задача лимфокинов ИЛ состоит в обеспечении взаимо­действия различных типов клеток и вовлечении их в иммунную реак­цию.Лимфокины ИЛ могут заменить в некоторой степени функцию тех или иных субпопуляций лимфоцитов, обеспечивая при переносе реци­пиенту пассивный клеточный иммунитет. В настоящее время в клини­ческой практике уже широко применяется лейкоцитарный интерферон, который оказывает не только противовирусное действие, но и неко­торый цитотоксический эффект, так как интерферон в больших дозах нарушает синтез ДНК. Большинство Т-эффекторов ГЗТ находятся в селезенке.

7. Т-ДИФФЕРЕНЦИРУЮЩИЕ ЛИМФОЦИТЫ (Тd). Они непосредственно вли­яют на стволовые и колониеобразующие гемопоэтичечские клетки, влияют на дифференцировку гранулоцитарного и моноцитарного, эрит­роцитарного,тромбоциторного рядов. Тd - лимфоциты восстанавливают колониеобразующую функцию стволовой клетки, которая была подавлена различными путями. Дефицит Тd-хелперов и повышение Тd-супрессоров имеет важное значение при старении орг-ма,ряда врожденных иммуно­дефицитных состояний, гипо-и апластических синдромов.

8. Т-контрсупрессоры - препятствуют действию Т-супрессоров и следовательно,усиливают иммунный ответ. Какие же в целов выполняют функции Т-ЛИМФОЦИТЫ?

1.Т-лимфоциты узнают чужеродный антиген и дают сигнал к на­чалу иммунного ответа (антигенреактивные клетки, клетки иммуноло­гической памяти).

2.Для того, чтобы отличить свое от чужого, нужно по крайней мере знать свое. Поэтому второй функцией Т-лимфоцитов является функция иммунологической памяти.

3.Т-лимфоциты обеспечивают иммунологическую толерантность собственных тканей, т.е. они обеспечивают охрану собственных кле­ток и белков от того, чтобы по отношению к ним не развивалась им­мунологическая реакция, т.е. обеспечивают борьбу с аутоиммунными процессами.

4.Т-лимфоциты участвуют в запуске иммуного ответа по гумо­ральному типу, запуская в работу соответствующего клона В-лимфо­цитов, продуцирующих антитела.

5.Т-лимофциты обеспечивают клеточный механизм иммуноного от­вета.

ЛИМФОКИН Ы, которые вырабатываются Т-эффекторами ГЗТ:

1.Фактор стимуляции бласттрансформации, усиливающий сенсиби­лизацию к антигену, действует на незрелые клетки тимуса;2.Фактор торможения бласттрансформации и синтеза ДНК, неспе­цифичен, по действию близок к лимфотоксину; 3.Фактор переноса,усиливает сенсибилизацию ко всем видам ан­тигенов, препятствует развитию толерантности; 4.Факторы,усиливающие цитотоксичность,бактериостатическую активность, бактерицидность, а также агрегацию макрофагов; 5.Фактор торможения миграции макрофагов, выделяется не только Т-эффекторами, но и несколькими другими субпопуляциями лимфоцитов (в том числе и В-лимфоцитами). Основная функция факто­ра этого заключается в концентрации фагоцитирующих клеток в райо­не внедрения антигена и усиливания их бактерицидности; 6.Фактор,тормозящий адгезию макрофагов, фактор пролиферации макрофагов, фактор усилиния миграции макрофагов; 7.Фактор торможения миграции лейкоцитов; 8.Хемотаксический фактор, осуществляющие хемотаксис макрофа­гов,нейтрофилов, эозинофилов, базофилов, фибропластов; 9.Колониестимулирующие факторы, влияющие на рост гранулоци­тарного и эритроцитарного ростков????????; 10. Фибробластактивирующий фактор, вызывающий разрастание соединительной ткани вокруг зоны иммуной реакции. Иммунный интерферон синтезируется Т-клетками в присутствии Т-зависимых антигенов и митогенов. Его действие заключается в по­давлении размножения вирусов, усиления ответа на Т-митогены, уси­лении фагоцитоза макрофагами, додавлении размножения и дифферен­цировки предшественников гранулоцитов, макрофагов, антителопроду­центов.

В-ЛИМФОЦИТЫ В функциональном отношении В-лимфоциты также как и Т-лимфо­циты очень разнообразны. Среди В-лимфоцитов различают АНТИТЕЛОРЕ­ДУЦЕНТЫ, КИЛЛЕРЫ,СУПРЕССОРЫ,КЛЕТКИ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ ПАМЯТИ. Первые этапы дифференцировки В-лимфоцитов происходит в кост­ном мозге и являются антигенозависимыми. Следующие стадии диффе­ренцировки В-лимфоцитов происходит вне костного мозга.Полагают, что эта дифференцировка происходит в пейеровых бляшках кигечника. Конечным этапом дифференцировки В-лимфоцитов является плазмати­ческая клетка, которая лишена всех В-антигенов. Образование плаз­матических клеток происходит в лимфатических узлах. Такие стадии дифференцировки проходят В-лимфоциты-антителопродуценты. Этапы развития, созревания остальных видов В-лимфоцитов еще точно не установлены. В-лимфоциты-антителопродуценты синтезируют антитела и разли­чаются по стадиям и направлению антигенозависимой дифференциров­ки, т.е. в процессе дифференцировки происходит образование В-лим­фоцитов способные синтезировать различные антитела, антитела раз­личного класса.Не происходит смены классов иммуноглобулинов при переходе В-лимфоцита в плазматическую клетку, т.е. плазматическая клетка одного типа синтезирует только иммуноглобулины одного класса: или IgM или IgA или IgE. Причем, плазматическая клетка синтезирующая IgM, - столь же зрелая по уровню дифференцировки, как и плазматическая клетка синтезирующая IgE. В-ЛИМФОЦИТЫ - АНТИТЕЛОПРОДУЦЕНТЫ, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ IgM. Синтез IgM начинается уже в первые 2-3 дня после рождения под влиянием естественной антигенной стимуляции. К IgM - антителам принадлежат изогемоагглютины, ревматоидный фактор, высокоактивные бактерицид­ные антитела. IgM не проходит через плаценту, поэтому групповые и резус-изогемоагглютинины не попадают от матери ребенку. Благодаря большой массе,иммуноглобулинов М в секретах не обнаруживается, или только в небольшом количестве. В большей своей массе они на­ходятся в крови. Период жизни их Т_1/2 составляет 5_9 дней. В-ЛИМФОЦИТЫ, СИНТЕЗИРУЮЩИЕ IgC являются дальнейшей стадией дифференцировки В-лимфоцитов, синтезирующих IgM. В-лимфоциты син­тезирующих IgM играют основную роль во вторичном иммуном ответе. Взаимосвязь синтеза IgC и IgM не только прямая, но и обратная - увеличение синтеза IgC, как правило, угнетает синтез IgM. Синтез IgC начинается на 1-4 месяце после рождения и к 3-х летнему воз­расту достигает уровня синтеза взрослого. В-лимфоциты и плазмоциты, синтезирующие IgC, находятся в се­лезенке и лимфатических узлах. Дефицит IgC обычно сочетается с дефицитом IgM. Такое сочетание приводит к атрофии лимфатических узлов, отсутствие в них плазмоцитов, а клинически напоминают агаммоглобулинемию,в то время как содержание Ig A может оставать­ся нормальным или быть даже увеличенным. Это говорит о том, что место дифференцировки IgM и IgC-В-лимфоцитов не совпадает с мес­том дифференцировки IgA В-лимфоцитов. В-лимфоциты-антителопродуценты,синтезирующие IgA. В-лимфоци­ты, синтезирующие IgA являются стадией дифференцировки IgM-B-лим­фоцита. В-лимфоциты, синтезирующие IgA, служат предшественниками плазматических клеток, синтезирующих IgМ. Иммуноглобулины А обла­дают выраженной активностью против вирусных, бактериальных, пара­зитарных и алиментарных антигенов, выполняя функцию местной защиты всех слизистых оболочек. Иммуноглобулинов А в крови значительно меньше, чем IgC, то в секретах IgA в 100-1000 раз больше, чем IgC. Иммуноглобулины А оказывают прямое бактериоцидное действие без участия комплемента. В-лимфоциты и плазматические клетки, синтезирующие I gA расположены в лимфатической ткани под слизисты­ми оболочками. Дифференцировка и созревание В-лимфоцитов, синте­зирующих IgA,очень чувствительна к регулирующему влиянию Т-лимфо­цитов. При удалении тимуса количество иммуноглобулинов А быстро (через 3-4 месяца) снижается, а уровень IgМ практически не меня­ется. Дефицит IgA наблюдается часто и представляет собой наиболее частую форму иммунодефицитов. При дефиците IgA наблюдается злока­чественное течении полимиелита, эпидемического паротита, различ­ные локальные поражения ЖКТ (язвенный колит, терминальный клеит, стоматиты) и различные заболевания соединительной ткани. Дефицит IgA имеет большое значение в патогенезе аутоиммунных заболеваний, болезнях иммунных комплексов и т. В-лимфоциты, синтезирующие IgE. Их очень мало, и в норме при обычных исследованиях не выделяются (всего 1-2% IgE-B-лимфоци­тов). Кол-во В-лимфоцитов, синтезирующих иммуноглобулины Е, уве­личивается при аллергических состояниях и паразитах. Иммуноглобу­лины Е фиксированы в большей степени на тучных клетках и базофи­лах. Эти иммуноглобулины Е взаимодействуют с антигеном, вызывая при этом дегрануляцию тучных клеток и базофилов и выход из них медиаторов анафилаксии. Иммуноглобулинов Е, за их способность "запускать" реакцию гиперчувствительности немедленного типа, часто называют "реаги­ны". IgE - B-лимфоциты расположены главным образом в подслизистых слоях дыхательного и пищеварительного тракта, а также в коже. Основная функция IgE B-лимфоцитов заключается в синтезе ан­тител местной защиты в ответ на проникновение небольшого коли­чества антигенов. Этот ответ на антигены с помощью IgE антител происходит без участия лимфоцитов ближайших и отдельных лимфати­ческих узлов. Обычно запуск местной воспалительной реакции завер­шается клетками местной защиты: базофилами и эозинофилами. Таким образом, IgE выполняют барьерную функцию. Содержание IgE в крови увеличивается при аллергических реак­циях, при паразитах и вирусных инфекциях. Дефицит IgE отмечается при синдроме Луи-Барр (атаксия-телеангиэктазия). В-лимфоциты-супр е ссоры. Они расположены в костном мозге и селезенке. Эффект супрессии проявляется только к однороднгым по гистосовместимости клеткам и направлен против хелперов, киллеров и активированных макрофагов. В-лимфоциты иммунологической памяти. Они активируются при вторичном иммунном ответе и пролиферируют с образованием клона плазматических клеток, синтезирующих иммуноглобулины того же класса, что и клетка иммунологической памяти. Цитотоксические В-лимфоциты (киллеры). У киллеров нет на по­верхности иммуноглобулинов, в отличии от прочих В-лимфоцитов. Существует группа клеток, получивших название "ни Т-ни В-лимфоциты. К ним относятся так называемые О-лимфоциты, являющи­еся предшественниками исследователей относят к О-лимфоцитам осо­бые клетки, именуемых натуральными (природными) киллерами, или НК-лимфоцитами. НК-лимфоциты секретируют ферменты, которые спо­собны "пробуравливать" отверстия в мембране чужеродных клеток и потому называют их еще перфоринами. Проникнув в клетку через по­ры, эти ферменты разрушают ее.

МЕХАНИЗМ ИММУНОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАКЦИИ Попавший в кровь чужеродный антиген фагоцитируется макрофа­гами. В них антиген первого порядка расщепляется (в лизосомах) и фрагменты расщипленного антигена выходят из клетки. Часть этих фрагментов с так называемым белком взаимодействуют с молекулами мембран макрофага. Образуется комплекс на поверхности макрофага. Макрофаг выделяет вещество интерлейкин 1 - сигнал, поступающий к антигенореактивным Т-лимфоцитам. Т-лимфоциты-антигенореактивные вырабатывают рецептор к комплексу на поверхности макрофага (1_а-подобный белок + фрагмент антигена). Активированный антигено­реак. Т-лимфоцит выделяет второе сингальное вещество – интерлейкин II.Интерлейкин II активирует Т-хелперы (помощники). Образуется два клона Т-хелперов. (3,4,5,6) Один клон продуцирует фактор рос­та В-лимфоцитов, другой клон - фактор дифференцировки В-лимфоци­тов. После контакта с антигеном В-лимфоцит и переходит в возбуж­денное состояние, из крови он передвигается в лимфатические узлы. В лимфатических узлах возбужденный В-лимфоцит превращается в плазматическую клетку, которая синтезирует и выбрасывает в кровь антитела к данному антигену. Антитела, выделенные плазматическими клетками, свободно циркулируют в крови. В том случае, если в кро­ви они встречаются с собственными антигенами, развивается конеч­ный этап иммунологической реакции - обоазование иммунного комп­лекса антиген-антитело. Т-лимфоциты супрессоры способны тормозить процессвозбуждения В-лимфоцитов, а значит и блокировать весь пос­ледующий ход событий. Однако цепь интересующих нас событий на этом не заканчивает­ся. Дело в том, что образование иммуного комплекса для организма является не целью, а средством. В самом деле, давайте представим, что например, к певмококку, клетке,состоящей из миллиардов белко­вых молекул не станет ни жарко ни холодно. Поэтому, после этапа образования иммунного комплекса наступает этап уничтожения иммун­ного комплекса вместе с антигеном, входящим в его состав. Меха­низмы уничтожения иммунного комплекса могут быть так же в который раз: 1.ГУМОРАЛЬНЫЕ и 2.КЛЕТОЧНЫЕ. Клеточный механизм - это глав­ным образом фагоцитоз. После присоединения антитела к микроорга­низму, он теряет свою подвижность, нарушается структура его обо­лочки, что естественно облегчает процессы фагоцитоза. Гуморальный путь разрушения иммунного комплекса обусловлен воздействием на него ферментов плазмы крови, например комплемента. Вы помните, что после образования комплекса к нему присоединяется комплемент, и после сложного процесса активации комплемента, он превращается в активнейший протеолитический фермент, который повреждает обо­лочку микроорганизма, тем самым способствует его уничтожению. В целом нужно сказать, что иммунный комплекс штука для организма далеко не безвредная. Поэтому, если нарушается процесс разруше­ния, элиминации иммунного комплекса из организма, формируется од­на из форм иммунопатологии так называемая болезни иммунных комп­лексов.

ОБЩИЕ ТЕОРИИ ИММУНИТЕТА Мы с Вами с начала и до конца проследили путь иммунологичес­кой реакции. Но при этом сделали много допущений, из которых привлеку Ваше внимание лишь к одному. Мы говорили, что Т-ЛИМФОЦИ­ТЫ-ХЕЛПЕРЫ взаимодействуют с антигеном второго порядка, и они приходят к выводу, что тот действительно является антигеном - т.е. по своему химическому строению не имеет аналогов среди мил­лиардов белков присущих нашему организму. т.е. лимфоцит здесь выступает в качестве какого-то сверх умного зверя, который гораз­до уменее нас с Вами. Ибо я очень сомеваюсь, что кто-нибудь из нас способен вспомнить формулу какого-нибудь белка, ну скажем ге­моглобина. Естественно, лимфоцит не такой уж умный, это достаточ­но простая клетка. Но из этого следует,что нужно искать объясне­ние тому как функционирует система иммунитета в целом. Как отли­чается свое от чужого. Заранее скажу, что здесь много неясного. Предложено много теорий объясняющих эти процессы, - теория боко­вых цепей ЭРЛИХА,пряимой и непрямой матрици и т.д. Мы с Вами сей­час поговорим о теории, которая по современным возрениям наиболее полно объясняет все эти явления.

КЛОНАЛЬНО-СЕЛЕКЦИОННАЯ ТЕОРИЯ БЕРНТА Суть этой теории заключается в следующем. В процессе эмбрио­генеза иммунокампетентная система формируется достаточно поздно, тогда когда сформированы уже основные структуры и органы организ­ма. Начало формирования иммунокомпетентной системы связано с ак­тивным размножением лимфоидных клеток, и формированием громадного множества клонов лимфоцитов. Клон - это потомство одной лимфоид­ной клетки способной образовать антитела только лишь к одному ка­кому-нибудь антигену. Но поскольку клонов много, то любому анти­гену, который в принципе может встретится в природе, в том числе и к собственным белкам, в организме существует клон лимфоцитов. И если антиген попадает в организм, соответствующий клон начинает вырабатывать против него антитела. Однако на первом этапе разви­тия (в эмбриональный период) лимфоциты не в состоянии образовы­вать антитела. Более того, тот клон лимфоцитов, который встретил свой антиген погибает. Ну а встречают свои антиген прежде всего те лимфоциты, которые способны образовывать антитела к собствен­ным белкам и тканям организма. Таким образом, когда иммунокомпе­тентная система достигает зрелости и становится способной синте­зировать антитела, то в организме нет клеток могущих синтезиро­вать антитела к собственными тканям, и есть клетки, которые могут синтезировать антитела к чему угодно остальному. В таком виде БЕРНЕТ сформулировал свою теорию примерно чет­верть века назад. В основном его положения подтвердились. Те кло­ны лимфоцитов,которые способны синтезировать антитела к собствен­ным тканям в действительности не погибают, а вытормаживаются со­ответствующими клонами Т-ЛИМФОЦИТОВ СУПРЕССОРОВ. То обстоятельст­во, что они не погибают, создает предпосылки для развития иммуно­логических реакций по отношению к собственными тканям, так назы­ваемых аутоиммунных процессов. Эти аутоиммуные процессы возникают в том случае, если активность клеток СУПРЕССОРОВ оказывается не­достаточной.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ Вы знаете, что если одному животному пересадить какой-то ор­ган или ткань другого животного, то рано или поздно этот орган будет отторгут.Отторжение будет обусловлено иммунологическим пов­реждением пересаженного органа, иммунокомпетентной системой хозя­ина, ибо она воспринимает пересаженной орган в качестве чужерод­ного материала, который в обязательном порядке должен быть унич­тожен.Однако в некоторых случаях, можно добиться истинного при­рождения гомотрансплантата. Если животному в эмбриональном перио­де жизни ввести антигены другого взрослого животного - например экстракт кожи, то после рождения первой мыши можно будет переса­живать кожу второй мыши и она не будет отторгаться. Поскольку им­мунокомпетентная система ознакомленная с данными антигенами в пе­риод своего формирования будет считать их своими, и, соответс­твенно, не станет вырабатывать против них антитела. Таким образом существует феномен,в какой-то степени обратный, феномену иммуно­логической толерантности. Он носит название гомологической бо­лезнью. Болезнь малорослости или РАНТ (болезнь). Заключается она в следующем. Если животному сразу же после рождения ввести в кровь в клетки селезенки другого взрослого животного, то у моло­дого животного развивается множественное иммунологическое повреж­дение различных органов приводящее к задержке роста, выпадению волос, асциту и в конце концов к смерти животного. Патогенез за­болевания связан с тем, что клетки селезенки взрослого животного, являющиеся элементом иммунокомпетентной системы воспринимают сво­его нового хозяина как антиген и начинают продуцировать к нему антитела, которые и вызывают собственно болезнь. В то же время незрелая иммунокомпетентная система молодого животного не в сос­тоянии уничтожить также для него чужеродные клетки рецепиента.Та­ким образом, иммунологическая толлерантность называют состояние неспсобность организма животного к иммунологическому ответу.

ИММУНОПАТОЛОГИЯ Мы уже говорили, что патология иммунологической реактивности может являться основой патогенеза большой группы заболеваний, выступая в качестве внутренней причины и внутреннего условия мно­гих болезней. Все это является отражением принципа, согласно ко­торому ни одна из защитно-приспособительных реакций не достигает своего соверщенства. По механизму возникновения и по клиническим проявлениям все болезни связанные с патологией иммунокомпетентной системы можно разделить на несколько групп:

I.Во первых это ИММУНОДЕФИЦИТЫ - болезни, развивающиеся в следствие недостаточности защитной функции системы иммунитета, и проявляющиеся гравным образом снижением резистентности организма к инфекции.

II.Вторая группа - эта аллергические заболевания, которые наряду с болезнями ССС и опухолями являются бичем человечества ХХ века.

III. Третья группа заболеваний - так называемые болезни ИМ­МУННЫХ КОМПЛЕКСОВ - связанные с нарушением процесса разрушения и выведения иммунного комплекса из организма. К этой группе отно­сятся такие серьезные заболевания как нефриты - некоторые формы.

IV. Ну и наконец последней группой иммунопатологических за­болеваний является АУТОИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ. Сюда относятся группа тяжелых, плохо поддающихся лечению болезней как ревматизм, сис­темная красная волчанка, симпатическая офтальмия, тиреоидит (б-нь ХАШИМОТА) и др.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ Первую форму иммунодефицита обнаружил в 1952 году О.БРУТОН у 8 летнего мальчика. Эта форма иммунодефицита, вошедшая в литера­туру под названием агаммаглобулинемии брутоновского типа. Она ха­рактеризуется неспособностью детей вырабатывать иммуноглобулины. Вследствие этого дети хронически страдают различными формами бак­териальных инфекций, а в их крови отсутствуют белки класса гам­ма-глобулинов.Те или иные формы инфекционных заболеваний типичны для иммунодефицитов. Инфекция - одна из основных причин быстрой смерти смерти этих больных. Вот почему открытие и изучение имму­нодефицитов началось только в 50-е годы, когда применение антиби­отиков обеспечивало жизнеспособность людей имеющих тот или иной дефект иммунной системы. Все иммунодефициты подразделяют на первичные и в тори ч ные. В соответствии с номенклатурой ВОЗ под первичным иммунодефицитами понимают генетически обусловленную неспособность организма реали­зовать то или иное звено иммунного ответа. Первичные иммунодефи­цитные состояния называют также врожденными, поскольку они прояв­ляются вскоре после рождения, и имеют четко выраженный наследс­твенный характер. Наследуется данный вид патологии, как правило, по рецессивному типу. Вторичными иммунодефицитами называются такие состояния, при которых дефекты иммунологической системы приобретаются в процессе жизни, вследствие патогенного воздействия факторов внешней среды. В тех случаях, когда дефекты затрагивают специфические формы иммунитета - антителообразование и клеточные формы иммуного отве­та, они называются специфическими иммунодефицитами. В то случае, если страдают система неспецифических факторов защиты - фагоци­тоз, система комплемента, пропердин и др. называются неспецифи­ческими иммунодефицитами. Первичные специфические иммунодефицитные состояния составля­ют примерно I случай на 1000 человек. Наиболее характерными кли­ническими проявлениями их являются рецидивирующие инфекции верх­них дыхательных путей, пищевого канала, пиодермии, артриты, осте­омиелиты. Первичные специфические иммунодефицитные состояния могут за­висить от дефицита Т- или В-системы иммунитета, а также быть ком­бинированными. При недостаточности гуморального иммунитета (???? лимф) преобладают бактериальные инфекции, а при недостаточности клеточного иммунитета - вирусные и грибковые. Механизм врожденных специфических иммунодефицитов обусловлен генетической блокадой Т- или В-системы иммунитета. Блокада может происходить на различных уровнях. От этого зависят конкретные ме­ханизмы снижения резистентности и клиника заболеваний. Для того, чтобы понять варианты возможных нарушений иммуни­тета, давайте вспомним функциональную схему созревания иммуноком­петентных клеток.(Д-I). Родоначальником всех иммуннокомпетентных клеток является стволовая полип о тентная клетка костного мозга. Эта клетка может проходить дифференцировку в тимусе, в результате чего она превращается сначала в Т-лимфоцит - тимоцит, а затем в зрелые формы Т-лимфоцитов, так называемые периферические Т-лимфо­циты, которые в свою очередь деляться на Т-ЛИМФОЦИТЫ Киллеры, Хелперы, Супроссоры, амфиплайеры и т.д. Эти клетки и осуществляют конкретные проявления клеточного специфического иммунитета. Вторая часть стволовых полипотентных клеток проходит диффе­ренцировку в аналогах Бурсы Фабриция и превращается в В-ЛИМФОЦИТЫ способные вырабатывать антитела. Причем сначала образуются лимфо­циты, способные синтезировать Ig класса М, дальнейшая дифференцировка приводит к образованию лимфоцитов способных синтезировать IgC (ДЖИ) и IgA (АЙ). П ервым уровнем,как видно из этой таблицы, на котором возмож­но нарушение, является стволовая клетка. Стволовая полипотентная клетка либо может отсутствовать, либо полностью утрачивать спо­собность к дифференцировке в Т- и В-лимфоциты и в макрофаги. Это будет приводить к тотальному нарушению механизмов специфического иммунитета, а так же страдает и фагоцитоз. В крови таких больных будут полностью или почти полностью отсутствовать лимфоциты и гаммаглобулины. Заболевание поэтому называют "Эссенциальный лим­фафтиз" истощенным или агаммаглобулинемия швейцарского типа, пос­колько первые заболевания выявлены в Швейцарии. Кроме отсутствия лимфоцитов в крови у таких детей обнаружи­вается недоразвитие первичных и вторичных лимфоидных органов - тимуса, селезенки и лимфатических узлов. В сыворотке больных не обнаруживают антител ни одного из классов. Клинический синдром этих больных характеризуется:

I. Во-первых, частные бактериальные, вирусные и грибковые заболевания верхних дыхательных путей и легких.

II. Агаммаглобулинемия сопровождается выраженными диспепти­ческими нарушениями желудочно-кишечного тракта, обусловленные ли­бо банальной микрофлорой,либо быстро прогрессирующим и очень тя­жело текущим кандидозом пищеварительной системы. Это кстати огра­ничивает возможность лечения больных антибиотиками.

III. Тяжелое течение вакцинаций, зачастую заканчивающихся смертью.

V. У этих больных наблюдается выраженная задержка роста. Прогноз очень тяжелый, болезнь обычно заканчивается смертью в течение первых месяцев жизни больных. Лечение очень сложно и малоперспективно. Некоторую пользу приносят ранние пересадки костного мозга и тимуса. Однако, данный метод лечения весьма сом­нителен. Поскольку организм практически лишен иммунологической защиты, а ему пересаживаются взрослые иммунокомпетентные клетки, которые наряду с защитой организма от микробов будут приводить к аутоиммунному повреждению и самого организма, поскольку он для них является "чужим". Вспомните, что мы говорили о РАНТ болезни, гомогической болезни. Второй уровень генетического блока развивается вследствие отсутствие тимуса или Фабрициевой сумки или нарушение способности стволовой клетки колонизировать эти центральные органы иммунитета для дифференцировки в зрелые Т- и В-лимфоциты. На схеме обозначе­ны места возможных блоков, парализующих полностью или частично Т- и В-систему иммунитета. Кроме того, возможны сочетания поражения этих систем. Генетическая блокада возможна на различных этапах дифференцировки Т- и В-клеток. Например, может быть нарушено прев­ращение стволовых клеток в центральные и периферически Т-лимфоци­ты. Соответственно уровню поражения будет страдать и функция со­ответствующей субпопуляции Т-лимфоцитов. При этом чем выше будет расположен блок, тем более грубые нарушения он вызовет. В том случае, если блок будет на уровне превращения стволовой клетки в центральные Т-лимфоциты будет блокироваться и вся последующая дифференцировка Т-клетки. Соответственно возникнет тотальный блок клеточного иммунитета. Клинически данное состояние проявляется в виде синдрома ДИ ДЖОРЖИ. У детей с этим синдромом имеется врожденное недоразвитие тимуса. При этом проявления клеточного имму­нитета отсутствуют. У таких детей возможно истинное приживление гомотрансплантата, так как отторжение пересаженных органов осу­ществляется именно за счет клеточных реакций. По скольку у этих больных созревание В-клеток не нарушается, в крови определяются иммуноглобулины всех классов. Однако, если вспомнить механизм им­мунологической реакции ведущей к образованию специфических анти­тел, то становится понятным, что без наличия Т-клеток Хелперов помошников этот процесс невозможен. И действительно, хотя ребенок с синдромом ДИ ДЖОРЖИ способен производить иммуноглобулины, но биологически она инертны, т.е. не содержат антител, которые могли бы обеспечить ему биологическую защиту. Заболевание это протекает крайне тяжело и очень быстро заканчивается смертью больных. В том случае,если блок развивается на участке дифференциров­ки Центрального Т-лимфоцита в периферические Т-лимфоциты киллеры, хелперы и супрессоры, то и нарушения будут более локальными. Раз­вивается дефицит отдельных субпопуляций Т-лимфоцитов. В этом слу­чае гуморальные механизмы иммунитета, т.е. образование антител может и не страдать. Естественно, такие поражения клинически бу­дут протекать более благоприятно, чем синдром тотального пораже­ния Т-клеточного иммунитета. В целом, наблюдения свидетельствуют о том, что при дефиците Т-системы у больных преобладают вирусные и грибковые инфекции. Такие дети очень тяжело переносят корь, краснуху. Заболевания у них развиваются даже при введении ослаб­ленных вирусных вакцин. Аналогичные дефекты дифференцировки иммунокомпетентной сис­темы могут наблюдаться и в В-системе иммунитета. Возможно наруше­ние превращения стволовых клеток в В-лимфоциты. Это обусловлено либо отсутствием Фабрицевой сумки и ее аналогов, либо генетичес­ким дефектом стволовых клеток. Именно в этом случае развивается врожденная агаммаглобулинемия брутонновского типа, с которой мы начали рассказ о иммунодифиците. У таких детей отсутствуют гам­ма-глобулины в крови. А к классу гамма-глобулинов относятся все виды иммуноглобулинов. Лимфатические узлы у этих детей остаются недоразвитыми. Однако тимус у них развит нормально, и Т-клеточная система иммунитета не страдает Заболевания наблюдается только у мальчиков. Так как дети рождаются с большим количеством IgC (ДЖИ) материнского происхождения, клинические симптомы болезни появля­ются между 8 и 12 месяцами жизни, когда уменьшается количество материнских антител. Заболевания характеризуется частым бактери­альными инфекциями с упорным и злокачественными течением. Особен­но часты респираторные инфекции, пиодермиты. Описан случай, когда ребенок 2-х лет переболел 14 раз пневмонией. (воспалением лег­ких). Однако такие дети сравнительно легко переносят вирусные за­болевания, так как клеточный иммунитет у них сохраняется. В том случае, если блок дифференцировки В-клеток будет раз­виваться на участке после образования клеток способных синтезиро­вать Ig M, то в крови таких больных будут отсутствовать IgC (ДЖИ) и IgA, а IgM определяется в нормальных количествах. В том случае, если блок развивается на самом низком уровне, в крови присутству­ют IgM, и ДЖИ, а IgAй отсутствуют. Нужно отменить, что кроме тотального поражения Т- и В-сис­тем иммунитета на уровне стволовой клетки, возможно одновременная блокада и конечных этапов дифференцировки Т- и В-лимфоцитов. В этом случае развиваются так называемые СВИСС-формы гипогаммагло­булинемии. Такие дети погибают в первые же недели жизни от вирус­ной, бактериальной или грибковых инфекций. При первичных специфических иммунодефицитах страдает не только антимикробный и антивирусный иммунитет, но и все другие функции иммунитета, в частности, противоопухолевый иммунитет. Та­кие дети в 100-200 раз чаще болеют опухолевыми заболеваниями, чем дети соответствующих им возрастных групп. Это особенно четко про­является при тяжелых комбинированных формах иммунодефицита.

ВРОЖДЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ ФАГОЦИТАРНОЙ СИСТЕМЫ Фагоцитоз является первой стадией (1908 г. Мечников) обра­ботки антигена, поэтому нарушения фагоцитоза приводит помимо все­го прочего и к недостаточности специфического иммунитета. Дефицит фагоцитарной активности чаще всего развивается за счет двух меха­низмов. Во-первых вследствие нарушения подвижности фагоцитирующих клеток, когда они не могут приблизиться и фагоцитировать микроор­ганизмы. Во-вторых, второй механизм связан с утрамой способности фа­гоцитов уничтожать уже поглощенные микробные клетки. Микроорга­низмы захватываются макрофагами и лейкоцитами, однако фагоцитоз оказывается незавершенным. Микробы не перевариваются, остаются жизнеспособными. Фагоциты же выполняют роль "капсул", защищающих их от специфических факторов иммунитета, в частности антител. Ор­ганизм не очищается от микробов несмотря на гипергаммаглобулине­мию. Причиной нарушения фагоцитоза является дефект метаболизма - неспособность клеток продуцировать перекись водорода Н₂О₂, что необходимо для нормального процесса обработки бактерий внутри фа­гоцитов. Ярким примером врожденного дефекта фагоцитарной системы яв­ляется хронический гранулематоз детей. Эту болезнь называю бо­лезнью пародоксов. Парадоксы заключаются в том, что дети при этом заболевании проявляют высокую степень устойчивости к вирулентным, (стрептококом, менигококкам, пневмококкам) микроорганизмам, но оказываются подверженными инфицированию условно-патогенный флорой (кишечно палочкой, грибами и другими сапрофитами).

ВРОЖДЕННЫЕ ДЕФЕКТЫ СИСТЕМЫ КОМПЛЕМЕНТА Комплемент - ферментативная система, необходимая для осу­ществления лизиса клеток после присоединения к ним специфических антител (бактерий или собственных клеток организма). Система комплемента включает в себя более 20 различных про­теинов (факторов), которые обозначаются символами CI,C2,C3 - С90. Система комплемента активируется комплексом антиген-антитело, превращается через ряд стадий в протеолитический фермент и вскри­вает оболочку чужеродной клетки. В том случае, если в организме имеется наследственный дефект того или иного фактора комплемента, в целом вся система теряет свою активность, и микробная клетка уже после присоединения к ней антитела не уничтожается, а продолжает существовать, размножать­ся. Т.е. при дефектах системы комплемента развивается клинические проявления недостаточности В-системы иммунитета, поскольку анти­тела теряют свою биологическую эффективность.

ВТОРИЧНЫЕ ИММУНОДЕФИЦИТЫ Вторичные или приобретенные иммунодефициты встречаются го­раздо чаще врожденных. Однако в связи с тем, что патогенный фак­тор повреждает уже сформировавшуюся иммунокомпетентную ткано, вторичные иммунодефициты протекают легче первичных. Этиология вторичных иммунодефицитов очень широка - это и хроническая инфек­ция, и травмы лимфоидных органов, возникает при лечении больных антибиотиками, иммунодепрессивными средствами. Так же как и врож­денные, вторичные иммунодефициты делятся на дефициты с преиму­щественным поражением клеточного и гуморального иммунитета. Все виды приобретенных иммунодефицитов по механизму разделя­ются на 3 категорий: ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ,АНАБОЛИЧЕСКИЕ и КАТАБОЛИЧЕС­КИЕ. ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЙ иммунодефицит характерен для детей до 3-х месяцев. У здоровых детей при рождении в крови содержатся мате­ринский Ig ДЖИ. Иммуноглобулины полученные от матери содержат ан­титела против всех видов микробов, с которыми контактировала мать. Благодаря этому ребенок оказывается защитным от них на про­тяжении первых месяцев жизни. Уровень материнских антител посте­пенно снижается, а уровень собственных антител возрастает. В не­которых случаях в связи с заболеванием матери количество антител, которые передает мать ребенку при рождении уменьшается, и соот­ветственно, у ребенка развивается клиника иммунодефицита. АНАБОЛИЧЕСКИЙ иммунодефицит развивается вследствие приобре­тенного нарушения механизма дифференцировки клеток Т- и В-систем иммунитета, о которой мы говорили, когда разбирали первичные врожденные дефециты. Причины, которые вызывают блокаду того или иного механизма очень разнообразны: это и ионизирующие излучения и интоксикации и авитаминозы, и лечение иммунодепресантами и мно­гие другие. Клинические проявления иммунодефицитов этого типа на­поминают проявления соответствующего первичного дефицита, но за­болевание протекает обычно значительно легче (СПИД). КАТАБОЛИЧЕСКИЙ тип иммунодефицита развивается тогда, когда на фоне нормального даже повышенного образования антител ускоря­ется процесс их разрушения или возрастают их потери. Причиной увеличения катаболизма антител, в частности, может выступать мас­сивное выведение их с мочой при заболеваниях почек, напр., при нефритах, и потеря их через кишечник при таких заболеваниях как холера, спру, панкреатитах и др.

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ИММУНОДЕФИЦИТОВ При дефекте гуморального иммунитета, выражающимися в сниже­нии способности синтезировать антитела - лечебные мероприятия складываются из замещения, т.е. введения извне недостающих иммуноглобулинов. Этот путь связан с постоянным и длительным введени­ем таким больным гамма-глобулина, т.е. белковой фракции содержа­щей антитела. Такая терапия весьма эффективна. Обычно раз в неде­лю больным вводят от 2,5 до 5 г чистого гамма-глобулина. Благода­ря такому лечению больные доживают до зрелого возраста и ведут обычный образ жизни. Восстановление недостающих в организме В-клеток возможно только путем их трансплантации, от совместных в тканевом отноше­нии доноров. Поскольку основной источник и вместилище В-клеток костный мозг, пересадка В-клеток фактически означает пересадку костного мозга. Компенсация дефектов Т-системы иммунитета возможна только путем пересадки Т-лимфоцитов или вилочковой железы. Этот путь эффективен еще и по тому, что с его помощью можно восстановить и активность В-системы иммунитета. Вторым методом лечения таких больных является антибиотикоте­рапия. Метод достаточно эффективен и позволяет поддерживать жизнь больных на протяжении довольно продолжительного периода времени. Однако на этом пути есть трудности. Дело в том, что большинство антибиотиков, такие как пеницилин, стрептомицин, тетрациклин и множество других являются продуктами жизнедеятельности грибковой микрофлоры. Грибковая клетка специально синтезирует эти вещества для того, чтобы подавить, уничтожить вокруг себя все иные виды микроорганизмов и получить тем самым преимущества в борьбе за жизненное пространство. Поэтому введение антибиотиков в организм приводит к двояким последствиям.

1. Уничтожению патогенной микрофлоры. Этого мы и добивались.

2. Но святое место пусто не бывает и освободившиеся плацдарм за­селяется грибками, которые к антибиотикам очень устойчивы, пос­кольку сами же их производят. У больных развивается тяжелые кан­дидозы - грибковые поражения кишечника, легких, кожи. Эти заболе­вания обычно протекают хронически и в некоторых случаях достаточ­но тяжело. Бороться же с грибками значительно сложнее, чем кокко­вой микрофлорой. Это органичивает возможности применения антибио­тиков в целом. Существует и еще один очень важный аспект лечения иммуноде­фицитов. Все о чем мы сейчас говорили: введение чужеродных гам­маглобулинов, пересадка костного мозга и вилочковой железы и тем более введение антибиотиков, направлено на борьбу с микрофлорой. Но мы ведь говорили, что борьба с микрофлорой лишь одна из функ­ций иммунитета. А важнейшей его функцией является уничтожение атипических клеток. Эта же проблема данными способами лечения ни в коем случае не решается. В самом деле, даже если мы пересадим больному иммунокомпетентную ткань в виде костного мозга и вилоч­ковой железы, то она будет чужеродной, и для нее в разной степени чужеродными будут как здоровые клетки организма, так и образующи­еся атипические опухолевые клетки. Поэтому оберегая больного от инфекции и сохраняя его жизнь на более или менее продолжительное время, тем не менее обрекаем его на опухолевые заболевания, от которых такие больные очень часто и погибают.