Возможности гормональной терапии

Развитие ткани молочной железы, ее дифференциация, созревание и функционирование обеспечивается координированным взаимодействием эстрогенов, прогестерона, пролактина, гормона роста, андрогенов, тироксина и др. Кроме того, определенное воздействие оказывает также деятельность лимбической системы и ретикулярной формации, а также метаболические процессы в организме. О том, что фиброзно-кистозная мастопатия в большой мере связана с изменениями гормонального фона, свидетельствует тот факт, что это заболевание носит, как правило, двусторонний характер, интенсивность симптомов меняется в зависимости от менструального цикла, явления болезни значительно уменьшаются после наступления менопаузы (особенно это касается циклической масталгии) и, наконец, фиброзно-кистозная мастопатия хорошо поддается гормональной терапии. Нередко изменения в структуре ткани молочной железы и циклическая масталгия сочетаются с гинекологической патологией — миомой матки, бесплодием, поликистозом яичников.

Чаще всего гормонотерапия направлена на уменьшение чрезмерного стимулирующего воздействия эстрогенов на ткань молочной железы, реже — на коррекцию диспролактинэмии или гипотиреоза.

Антиэстрогены. Чтобы обеспечить свое стимулирующее воздействие, эндогенным эстрогенам необходимо вступить в связь со специфическими рецепторами клетки. В случае относительной гиперэстрогении антиэстрогены (тамоксифен, торемифен), блокируя эти эстрогенорецепторы в тканях-мишенях (в т.ч. в молочной железе), не позволяют эстрогенам связываться с рецепторами, уменьшая их биологическую активность.

В литературе указания на применение антиэстрогенов для лечения мастопатии появились уже с конца 70-х годов. По данными разных авторов, терапевтический эффект тамоксифена наблюдается в 65-75% случаев и наступает обычно через 2-3 мес после начала приема 10 мг препарата в день. Другие авторы рекомендуют назначать препарат по 20 мг в сутки за 10 дней до очередной менструации, продолжая это лечение синхронно с 2-3 менструальными циклами или 30-90 дней подряд женщинам в менопаузе. Авторы этой схемы отмечают уменьшение масталгии в 97% случаев, стабилизацию цикла и уменьшение кровопотери при менструации практически у всех женщин. У некоторых пациенток возможно усиление болей и чувства набухания груди в течение первых четырех недель лечения, что можно объяснить частичным эстрогенным действием антиэстрогенов; в редких случаях из-за этого приходится прервать лечение, после чего симптомы со временем сами уменьшаются. Имеется уникальное наблюдение [1] спонтанной регрессии макроцист молочной железы у двух женщин репродуктивного возраста, получавших лечение тамоксифеном по поводу рака второй молочной железы. Тамоксифен с успехом используется также для коррекции предменструального синдрома, особенно для уменьшения болей в молочной железе, в дозе 10 мг с 5-го по 24-й день цикла: по данным рандомизи-рованного исследования с двойным слепым методом [2], мастодиния исчезла в 90% случаев.

Употребление тамоксифена достоверно снижает вероятность развития рака во второй молочной железе. Особенно это распространяется на пациенток с доказанной атипичной пролиферацией, макроцистами или наличием указаний на рак молочной железы в семейном анамнезе. Однако часть авторов уверены, что назначение тамоксифена для лечения мастопатии не является методом выбора и должно быть резервировано только для особых случаев.

К возможным побочным явлениям лечения надо отнести, кроме уже упомянутого, усиление масталгии в начале лечения, приливы, усиленную потливость, тошноту и головокружение. В последнее время в литературе все чаще обращается внимание на канцерогенные свойства тамоксифена, т.е. возможность развития при длительном его применении индуцированной гиперплазии эндометрия и (или) рака эндометрия у женщин, а также гепатоцеллюлярной карциномы у лабораторных животных. Поэтому вполне понятны поиски более безопасных средств, тем более, что они предусмотрены для использования и профилактических целях или при доброкачественных болезнях. Одним из таких препаратов является фарестон (торемифен), выпускаемый фирмой “Орион Корпорэйшн”, который в предварительных исследованиях показал себя эффективным и хорошо переносимым средством лечения мастопатии. По собственным данным автора, во время лечения мастодиния полностью исчезла у 12 из 21 пациенток, значительно уменьшилась у 7, практически не изменилась у 4 и у одной пациентки препарат вызвал усиление симптомов болезни. В большинстве случаев эффект проявился уже в течение первого месяца. Для лечения мастопатии рекомендуется принимать фарестон по 20 мг с 5-го но 25-й день после начала менструации женщинам с регулярным циклом или ежедневно женщинам с нерегулярным циклом или в менопаузе. Желательная продолжительность лечения 3-6 мес.

Средства оральной контрацепции. Правильно выбранная и используемая оральная контрацепция обеспечивает постоянное подавление стероидогенеза и овуляции, подавление синтеза овариальных андрогенов, подавление синтеза эстрогено-рецепторов в эндометрии, выравнивание чрезмерных колебаний циклических гормонов, а также длительную защиту от развития рака яичников и эндометрия. Симптомы мастопатии нередко уменьшаются или даже полностью проходят уже в течение первых двух месяцев, однако объективные результаты можно ожидать не ранее, чем через 1-2 года после начала применения оральной контрацепции. В то же время, у части женщин во время применения оральных контрацептивов боли в молочных железах и другие симптомы мастопатии могут даже усиливаться. Тогда приходится переходить на другой вид контрацепции, или менять средства оральной контрацепции.

При выборе контрацептивного средства важное значение имеют свойстна и дозы его составных компонентов. Учитывая потенциальную роль эстрогенов в развитии мастопатии, надо отдать предпочтение препаратам с наиболее низким содержанием эстрогенов и высоким — гестагенов (0,03 мг этинилэстрадиола + 0,075 мг гестагена или 0,02 мг этипилэстрадиола + 0,150 мг дезогестрела и т.д., одним словом, содержание эстрогенов не должно превышать уровня 0,03 мг в течение всего курса). Оральная контрацепция, подобранная с целью лечения мастопатии, должна быть назначена на срок не менее 3 мес.

Не рекомендуется использовать т.н. mini-pilli, считая, что доза гормонов в них слишком ничтожна, чтобы воздействовать на течение мастопатии.

При выборе препарата надо учитывать как возраст женщины, так и выраженность симптомов болезни, сопутствующие заболевания, гормональный дисбаланс, метаболические нарушения. Чем моложе и в остальном здоровее женщина, страдающая умеренной циклической масталгией, тем смелее можно назначать низкодозные оральные контрацептивы. Чем старше женщина и выраженное симптомы болезни, тем серьезнее надо взвесить соотношение эстрогенов/гестагенов в выбираемом оральном контрацептивном препарате.

Не всегда назначение оральных контрацептивов дает желаемый результат — уменьшение мастодинии, поэтому случается, что от этого метода лечения приходится отказаться. Можно пробовать назначить дополнительно 2,5 мг примолута или 5 мг медроксипрогестерона ацетата на все время приема оральных контрацептивов, т.е. 21 день подряд, а не только в лютеиновой фазе.

Гестагены. Терапевтическое действие гестагенов при лечении предменструального синдрома и фиброзно-кистозной мастопатии связывается с угнетением функциональных гипофизарно-яичниковых связей и уменьшением стимулирующего пролиферацию действия эстрогенов на ткани молочной железы. Предохраняют ли в действительности гестагены от заболевания раком молочной железы, пока до конца не выяснено. Предполагается, что этот возможный защитный механизм может отличаться для тканей молочной железы и эндометрия.

Если первоначально для лечения мастопатии преимущественно использовали производные тестостерона (линестринол, норгестрел и даназол), то в последние годы выросло использование дериватов прогестерона — медроксипрогестерона ацетат (МПА), т.к. у них более выраженные гестагенные свойства, умеренная антиэстрогенная активность и минимальное или практически отсутствующее андрогенное действие. Особенно показаны гестагены пациенткам с установленной недостаточностью лютеиновой фазы и вызванной этим относительной гиперэстрогенией, ановуляторными кровотечениями, миомой матки.

В большинстве случаев, если есть основание предполагать функциональную недостаточность лютеиновой фазы, гестагены (например, 5 мг норетистерона или 10 мг МПА) назначают с 15-16-го дня цикла до 25-го дня, синхронизируя курсы лечения по крайней мере с 6-12 циклами. Для обеспечения дополнительного антиэстрогенного действия до овуляции желательно назначение гестагенов уже с 10-го по 25-й день цикла. Для полной же блокады овуляции и более сильного воздействия гестагенов можно назначать эти препараты уже с 4-5-го до 25-го дня цикла.

В менопаузе для лечения мастопатии гестагены назначают в режиме постепенного уменьшения дозы: начинают лечение с 10 мг МПА, в течение 2-4 нед, затем 2 нед принимают по 5 мг в день и затем — по 5 мг 2-3 раза в неделю.

Терапевтический эффект от использования гестагенов можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, однако он наступает немного позже — в течение двух месяцев. Гестагены хорошо помогают в лечении мастодинии, к тому же, после их использования часто можно объективно доказать уменьшение гиперплазии ткани молочной железы.

Даназол. Андрогены как антагонисты эстрогенов используются для лечения мастопатии. В основе действия даназола лежит его способность угнетать синтез гонадотропного гормона (правда, доказанная пока только в экспериментах с лабораторными животными) и некоторых эссенциальных энзимов в овариальном стероидогенезе, ему присуще прогестагенное и слабое андрогеннос действие.

Для лечения мастопатии даназол используют в меньших дозах, чем для лечения эндомстриоза. Стандартной принято считать дозу в 100-400 мг. Терапевтический эффект можно ожидать примерно в 2 из 3 случаев, к тому же его можно объективизировать: после успешного лечения даназолом уменьшается и выравнивается рентгенологическая плотность ткани молочной железы, реже наблюдается повторное образование макроцист. Поэтому многие считают даназол препаратом выбора именно для лечения рецидивирующих макроцист. При лечении даназолом почти в четверти случаев наблюдаются побочные эффекты различной степени выраженности — как чисто андрогенные (себорея, гирсутизм, угри, понижение тембра голоса, увеличение массы тела), так и антиэстрогенные (приливы). Возможны побочные явления и другого рода — сонливость, депрессия, головные боли, судороги. Кроме того, для большой части пациенток психологически неприемлемо наступление аменореи, что со временем при применении препарата в дозе 400 мг почти неизбежно. Так как в терапевтических дозах (200-400 мг) даназол не обеспечивает контрацептивного эффекта, необходимо предупреждать пациенток о необходимости дополнительных контрацептивных мер из-за присущего этому препарату тератогенного действия. Учитывая все вышеупомянутые обстоятельства, многие авторы предлагают назначать даназол в так называемом режиме малых доз: первые два месяца препарат назначают в дозе 200 мг в день, следующие 2 мес. — 100 мг в день и в последующем — по 100 мг в день только с 14-го по 28-й день цикла.

Ингибиторы секреции пролактина. Эти препараты (бромкриптин) оправданно назначать только больным с лабораторно доказанной гиперпролактинемией. К тому же, уровень пролактина в сыворотке желательно определять после внутривенного введения освобождающего фактора тиреотропного гормона (TRH-тест). TRH-тест можно рекомендовать для отбора тех пациенток, у которых можно ожидать каких-либо нарушений секреции пролактина и кому, соответственно, можно назначать бромкриптин. В этих случаях дозу медикамента увеличивают очень медленно, начиная с 2,5 мг и повышая ее до 5,0 или 7,5 мг при регулярном контроле уровня пролактина в сыворотке. Не надо забывать, что при лечении в половине случаев наблюдаются такие побочные эффекты, как алопеция, головокружение, отечность, головные боли, что нередко делает прием этого препарата труднопереносимым.

Аналоги LHRH. В результате использования аналогов освобождающего гормона гопадотропина (LHRH) существенно уменьшается уровень циркулирующих эстрогенов и тестостерона. К тому же наличие рецепторов LHRH в образцах ткани рака молочной железы и фиброцистической мастопатии [3] позволяет думать, что LHRH специфически воздействует (аутокринным или паракринным путем) на рост клеток ткани молочной железы.

Одним из показаний для назначения препаратов этой группы является тяжело протекающая, рефракторная фиброзно-кистозная мастопатия. Это относительно дорогой и не совсем безопасный метод (наиболее частые побочные явления — аменорея, приливы, головокружение, повышение артерильного давления), поэтому показания для его назначения должны быть тщательно взвешены в каждой конкретной ситуации. Наличие позитивных изменений, вызванных применением аналогов LHRH, при фиброзно-кистозной мастопатии можно объективно оценить при маммографии и ультразвуковом исследовании. Тем не менее пока что этот метод лечения следует назначать пациенткам с мучительной мастодинией, выраженными фиброзно-кистозными изменениями в случае, если предшествующая гормональная терапия другими препаратами не дала положительного эффекта.

Мастопатия и заместительная гормонотерапия

Появление масталгии на фоне заместительной гормонотерапии — явление нередкое, поэтому часто возникает трудноразрешимый вопрос: что делать с женщинами с мучительными климактерическими симптомами и выраженной мастодинией в анамнезе в репродуктивном возрасте? Если учесть, что одним из главных вызывающих масталгию факторов является чрезмерная экспозиция эндогенных эстрогенов в ткани молочной железы, то дополнительное введение экзогенных эстрогенов может только ухудшать ситуацию. Нередко именно этим объясняются боли в молочных железах у женщин, начавших заместительную гормонотерапию. Выход может быть в тщательном подборе препаратов заместительной терапии с оптимально сбалансированным сочетанием эстрогенных и гестагенных компонентов или в дополнительном назначении гестагенов.

Мастопатия у женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе

У женщины при наличии рака молочной железы в анамнезе фиброзно-кистозные изменения могут развиться или продолжать прогрессировать в обеих (при органосберегающей операции) или в оставшейся молочной железе и выраженную масталгию в таких случаях наблюдают ничуть не реже.

Рекомендации в такой ситуации могут быть самыми различными — назначение антиэстрогенов, гестагенов или аналогов LHRH. В выборе препарата следует исходить из конкретной ситуации — возраста больной, анамнеза болезни, сопутствующей патологии, пожеланий самой пациентки и т. д.

Литература:

1. 1. Hwst J. L., Moga J. F., Hogg J. P. // Clinical Inaging, 1998. Vol. 22. N 2. P. 95-98.

2. 2. Grio R., Cellura A., Germao R. et al. // Minerva Girncolegica. 1998. Vol. 50 N3. P. 101-103.

3. 3. Kotller M. L., Stwrzec A., Carre M. C. et al. // Int J Cancer. 1997. Vol. 71. N 4. P. 595-599.