Аутосомно-рецессивные заболевания

МУКОВИСЦИДОЗ

Заболевание обусловлено генерализованным поражением экзокринных желез. Частома муковисцидоза (МВ) среди новорожденных в европейской популяции составляет 1:2 500; в восточных популяциях и у африканского черного населения 1: 100 000. Ген МВ локализован на 7-й хромосоме. В нем обнаружено около 1000 мутаций, примерно 300 вызывают клинические проявления. Этот ген определяет синтез белка, называемого муковисцидозным трансмембранным регулятором проводимости. При отсутствии синтеза этого белка нарушается транспорт хлоридов в эпителиальных клетках. Это приводит к избыточному выведению хлоридов, следствием чего является гиперсекреция густой слизи в клетках экзокринной части поджелудочной железы, эпителии бронхов, слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта. Выводные протоки поджелудочной железы закупориваются, слизь не выводится, образуются кисты. Ферменты поджелудочной железы не поступают в просвет кишечника. Гиперпродукция слизи в бронхиальном дереве ведет к закупорке мелких бронхов и последующему присоединению инфекции. Подобные процессы развиваются в придаточных пазухах носа и канальцах семенников.

В потовой жидкости повышена концентрация ионов натрия и хлора, что и является основным диагностическим лабораторным тестом.

Различают следующие клинические формы МВ:

смешанная (легочно-кишечная – 65-75% от всех больных); преимущественно легочная (15-20%); преимущественно кишечная (5-10%); меконеальный илеус (не более 1%); стертые и абортивные формы (незначительная доля).

На практике наиболее часто приходится сталкиваться со смешанными формами. Первые симптомы заболевания появляются на первом году жизни, как правило, на фоне перенесенной острой респираторной вирусной инфекции и характеризуются приступообразным навязчивым кашлем, явлениями обструкции и воспаления в легких. Рецидивирующий хронический инфекционно-воспалительный процесс осложняется гнойно-обструктивным бронхитом, пневмониями, возникающими несколько раз в год. Параллельно у больных отмечается симптоматика со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Нарушения пищеварения проявляются нарушением прибавки массы тела, вздутием живота, обильным зловонным стулом с примесью жира. Аппетит у детей сохраняется.

Меконеальный илеус – это врожденная форма заболевания, проявляющаяся в первые сутки после рождения отсутствием отхождения мекония (меконий –кал ребенка) и клиникой полной кишечной непроходимости.

Интеллектуальное развитие у детей не страдает. Прогноз жизни при всех формах МВ, кроме атипичных, неблагоприятный. В настоящее время пациенты со смешанными формами редко живут более 20 лет.

ФЕНИЛКЕТОНУРИЯ.

Фенилкетонурия (ФКУ) – это одна из самых частых форм наследственных дефектов обмена аминокислот. Частота в европейских странах составляет 1:10 000новорожденных. Однако имеются значительные различия в частотах между популяциями. Так, например, в Турции она составляет1:2 600, в Ирландии 1:4 500, в Швеции 1:30 000, в Японии 1:119 000. В основе ФКУ лежит дефицит фермента контролирующего превращение фенилаланина в тирозин. Аутосомно-рецессивный ген, кодирующий данный фермент, картирован на 12 –й хромосоме. Поскольку фенилаланин не превращается в тирозин, то концентрация его в организме увеличивается в десятки раз. Часть его выводится с мочой, а остальное количество превращается в фенилпировиноградную, фенилуксусную, фенилмолочную кислоты и другие фенилкетоновые производные, которые в норме присутствуют в организме, но в очень небольших концентрациях. Повышение концентрации этих токсических веществ ведет к нарушению формирования миелиновой оболочки вокруг аксонов в центральной нервной системе.

Ребенок рождается без каких либо симптомов заболевания, но с началом кормления в организм начинает поступать фенилаланин с молоком матери или с искусственным детским питанием, и возникают первые симптомы заболевания. В первые месяцы жизни ребенок может быть беспокойным или, наоборот, вялым, сонливым. Отмечается гипопигментация кожи, волос, радужной оболочки (результат снижения уровня тирозина). От больного ребенка исходит своеобразный «мышиный запах». У ребенка может быть мышечная гипотония, или, наоборот, гипертония, повышение рефлексов.

У части детей – микроцефалия. К полугодию выявляется - задержка психомоторного развития, экзематозные изменения на коже, появляются судорожные приступы.

У детей после трех лет клиническая картина характеризуется умственной отсталостью (в 95% случаев), нарушением поведения (чаще возбуждение, расторможенность, психотические расстройства), судорожный синдром.

ФКУ – яркий пример наследственного заболевания с хорошим эффектом раннего профилактического лечения, когда ранняя диагностика заболевания и специфическая диетотерапия (резкое ограничение употребления в пищу фенилаланина) с первого месяца жизни ребенка предотвращает развитие умственной отсталости, нарушение поведения и другие проявления болезни. Диетотерапия проводится постоянно до пубертатного возраста под контролем уровня фенилаланина крови. Недостаток белка в пище компенсируется назначением белковых гидролизатов. В результате лечения эти дети развиваются нормально, учатся в общеобразовательной школе.

Однако у женщин, больных ФКУ, после отмены диетотерапии вновь увеличивается содержание фенилаланина в крови, что при беременности приводит к поражению плода (фенилаланиновая эмбриопатия). Впоследствии у таких детей наблюдаются: микроцефалия, умственная отсталость, врожденные пороки сердца, низкая масса тела при рождении.

Если же женщина вновь начинает строго соблюдать диету за несколько месяцев до планируемого зачатия и строго придерживается ее в течение всей беременности, то удается избежать рождения детей с различными отклонениями в развитии.

АДРЕНОГЕНИТАЛЬНЫЙ СИНДРОМ

(врожденная гиперплазия коры надпочечников)

АГС относится к группе наследственных нарушений биосинтеза стероидных гормонов.

Как известно, процесс образования стероидов многоэтапен. Каждый этап катализируется соответствующим ферментом. В настоящее время известно пять разновидностей наследственных дефицитов ферментов, обеспечивающих синтез стероидов.

Мы рассмотрим наиболее часто (90% случаев) встречающуюся форму – дефицит 21-гидроксилазы.

Известны два классических клинических варианта этого заболевания –

сольтеряющая форма и простая вирильная форма. Два других (неклассических) называются поздней и латентной (бессимптомной) формами.

Сольтеряющая форма обусловлена полным дефицитом фермента и проявляется нарушением солевого обмена. В клинике практически с момента рождения наблюдается обильное срыгивание, рвота, сонливость, потеря массы тела. Биохимические исследования выявляют гиперкалиемию, гипонатриемию, ацидоз.

Простая вирильная форма характеризуется прогрессирующей вирилизацией, ускоренным соматическим развитием в первые годы жизни, повышенной экскрецией гормонов надпочечников. Диагноз в периоде новорожденности и в раннем детстве можно заподозрить только у девочек, в связи с неправильным строением наружных половых органов. Симптомы вирилизации наружных гениталий колеблются от незначительной гиперплазии клитора до правильно сформированного пениса, с открытием мочеиспускательного канала на головке, с наличием мошонки, но с отсутствием в ней тестикул. Внутренние половые органы сформированы правильно и соответствуют биологическому полу (кариотип 46, ХХ). Они представлены маткой и яичниками. Правильное определение пола ребенка в первые дни жизни позволяет в дальнейшем избежать тягостных формальностей, связанных со сменой пола.

У мальчиков этот диагноз можно предположить лишь в трех - шестилетнем возрасте, когда начинается преждевременное половое развитие – гиперпигментируется мошонка, появляется половое оволосение, грубеет голос.

На первом десятилетии жизни дети, больные АГС, значительно обгоняют своих сверстников в росте, затем темпы роста снижаются. Рост взрослых людей с этим заболеванием составляет около140 см.(без соответствующего лечения).

Поздняя форма проявляется в пубертатном периоде. У девочек возникает незначительная гиперплазия клитора, гирсутизм, ускорение костного возраста, различные нарушения менструального цикла. Симптомами заболевания у мальчиков могут быть лишь преждевременное оволосение наружных гениталий и снижение темпов роста.