2015-10-16
1888
Эпигенетическим факторам, влияющим на транскрипционную активность генома, придается большое значение. Одним из наиболее значимых эпигенетических факторов является процесс инактивации хромосомы X. Феномен инактивации хромосомы X описан давно (Lyon, 1961), но он стал особенно актуальным в связи с изучением Х-сцепленных заболеваний, в числе которых одно из первых мест занимает синдром Ретта (RTT) (Plenge et al., 2002).
У женщин в соматических клетках одна из двух Х-хромосом почти полностью инактивирована (за исключением псевдоаутосомного участка и нескольких дополнительных локусов). Инактивированная Х-хромосома реплицируется поздно, в конце фазы S, а в интерфазе она конденсирована и различима под микроскопом как половой хроматин, или тельце Барра.
Достигается инактивация посредством сложного многоэтапного процесса на той стадии, когда эмбрион состоит всего из нескольких клеток, - активируется локус Xisi, синтезируются большие количества соответствующей РНК, реорганизуется под ее воздействием структура хроматина и, наконец, метилируются многие (возможно, не все) входящие в ее состав гены. Этап метилирования придает инактивации стабильность в ряду клеточных поколений [ Razin. ea 1995, Rigs, ea 1975 ]. Процесс в каждой отдельной клетке случаен - в одной клетке женского эмбриона инактивируется материнская хромосома X, тогда как в другой отцовская. Это приводит к своеобразному явлению мозаицизма женского организма, состоящего по сути из двух клонов, в клетках одного из которых работает материнская хромосома X, а в клетках другого - отцовская. Если в нормальном организме мозаицизм не виден, поскольку обе хромосомы Х интактны, то в случае присутствия в одной из них того или иного мутантного гена соответствующие патологические признаки имеют "гнездный" характер (проявляются только в тех клетках, в которых активирована содержащая мутантный ген хромосома). Наиболее демонстративна в этом отношении ангидротическая эктодермальная дисплазия, при которой мутантен ген хромосомы X, ответственный за развитие потовых желез. Отсутствие потовых желез на части кожных покровов имеет при этой патологии гнездный характер, что может быть наглядно продемонстрировано.
|
|
|
Как известно, женский кариотип характеризуется наличием двух хромосом X, а мужской - хромосомами X и Y. Этот факт свидетельствует о несоответствии содержания генетической информации у особей мужского и женского пола. У человека, как и у других млекопитающих, этот дисбаланс экспрессии генов двух хромосом X в женском кариотипе разрешается благодаря инактивации одной из хромосом X во всех клетках (Heard, Avner, 1994; Gartler, Goldman, 2001).
|
|
|
Феномен инактивации хромосомы X впервые был описан М. Лайон в 1961 г (Lyon, 1961) у мышей и в 1962г (Lyon, 1962) у других млекопитающих (включая человека) и был охарактеризован, как транскрипционное "молчание" одной из хромосом X у млекопитающих женского пола, за счет которого достигается компенсация в организме продуктов, кодируемых генами хромосомы X. Подобное определение данного феномена остается актуальным и в настоящее время (Plath et al., 2002).
Хотя отцовская хромосома X выборочно неактивна во внезародышевых тканях, в самом эмбрионе селективность процесса инактивации хромосомы X является произвольной. В результате у большинства женских особей наблюдается мозаичная экспрессия материнских и отцовских аллелей локусов хромосомы X. В среднем вклад каждой хромосомы 50%, но поскольку процесс Х-инактивации случайный, то этот вклад теоретически может существенно варьировать (Belmont, 1996).
В отличие от активной, инактивированная хромосома X обладает следующими особенностями:
- полная транскрипционная инактивация (Graves, Gartler, 1986), за исключением некоторых Х-сцепленных генов, неподверженных Х-инактивации, и гена XIST (Disteche, 1995);
- конденсация гетерохроматина в интерфазе (Goto, Monk, 1998);
- поздняя репликация в S фазе деления клетки (Takagi, Oshimura 1973);
- метилирование цитозина CpG динуклеотидов в 5'-положении в Х-сцепленных генах (Monk, 1986);
- 5) гипоацетилирование гистона Н4 (Jeppesen, Turner, 1993);
- 6) экспрессия гена XIST (X-inactive specific transcript) на инактивированной хромосоме (Brown et al., 1991).
Фактически, селективность процесса Х-инактивации можно представить как случайный выбор инактивации одной из 2-х родительских хромосом X. Наблюдения X-инактивации при анеуплоидиях хромосомы X (т.е. 47,XXX; 48,ХХХХ; 48,XXYY; 49,ХХХХХ) показывают, что лишь одна из X хромосом всегда активна, тогда как остальные - неактивны. В клетках с тетраплоидным набором аутосом и четырьмя хромосомами X обнаруживают две активные и неактивные хромосомы X (Goto, Monk, 1998).
