Хромосома X: инактивация, стадии инактивации

Х-инактивацию принято считать трехстадийным процессом, состоящим из инициации, распространения и стабилизации инактивации (Heard et al., 1997).

Инициация происходит за счет уникального локуса на хромосоме X - центра X-инактивации (X-inactivation center - Xic), который необходим для того, чтобы хромосома X в цис-конфигурации инактивировалась (Russel, 1963). В Xic закодирована сложная программа, координирующая процесс Х-инактиации в ходе половой дифференцировки и развития эмбриона. Подтверждение существования Xic было доказано с помощью изучения транслокаций с участием хромосомы X и аутосом. Хромосома X, лишенная определенного сегмента (мнимого Xic), не подвергается процессу инактивации (Rastan, 1983). После инициирования процесс инактивации распространяется от Xic в двух направлениях по длине хромосомы X (Heard et al., 1997).

Наличие стадии распространения было доказано с помощью изучения трансгенных животных. Некоторые Х-сцепленные гены (гены, интегрированные в хромосому X) неактивны на инактивированной хромосоме, тогда как другие неподвержены инактивации (Tarn et al., 1994). Предполагается, что инактивация трансгенов тканеспецифична. Например, ген альфа-фетопротеина инактивирован в соматических клетках, но в клетках желточного мешка остается активным (Krumlauf et al., 1986). Также имеются данные о том, что инактивация не является свойством непосредственно генов хромосомы X (X-сцепленные гены, интегрированные на аутосомы, также экспрсссируются) (McBurney et al.,1994).

Некоторые гены хромосомы X, в основном, гомологичные аутосомным и генам хромосомы Y, неподвержены Х-инактивации (Disteche, 1995). Вопрос о том, за счет каких биохимических механизмов некоторые гены неподвержены процессу инактивации, остается открытым. Тем не менее, этот феномен указывает на то, что распространение X-инактивации может закончиться, а затем продолжиться в другом участке хромосомы, следовательно, можно предположить о существовании некого локального контроля инактивации (Plath et al., 2002).

Стабилизация процесса инактивации может включать в себя такие механизмы, как изменения структуры или транскрипции гена Xist; некоторые функции Xist РНК; метилирование ДНК; гипоацетилирование гистона Н4; гетерохроматинизация, поздняя репликация в S фазе; компартментализация (изолированность) ядер (Brockdorff, 2002).

Также на процесс Х-инактивации влияет еще один локус, контролирующий хромосому X (X-chromosome controlling element - Хсе) у мышей (Cattanach, Willams, 1972). Этот локус находится в Xic, но отдельно от ist, и влияет на селективность X-инактивации (Simmler et al., 1993). В настоящее время различают три аллеля Хсе локуса: Хсеа, Хсеb, Хсес (Cattanach, Willams, 1972). В гетерозиготах Хсеа/Хсев и Хсев/ Хсес с наибольшей вероятностью будет инактивирована хромосома X с локусом Хсеа и Хсев, соответственно. В гетерозиготах Хсеа/Хсес наиболее вероятна неслучайная инактивация (сдвиг инактивации). Следовательно, относительная активность Хсе увеличивается в соответствующем ряду: от Хсеа через Хсев к Хсес. Имеются данные о существовании локуса Xced, который характеризуется как наиболее активный. Следует также отметить, что сила Хсе зависит от степени экспрессии гена Xist неактивной хромосомы (Brockdorff et al., 1992).