Хромосома X: неравная инактивация (сдвиг X-инактивации)

Несмотря на то, что вклад экспрессии генов каждой хромосомы X (отцовской и материнской) должен составлять примерно 50%, у значительного числа женщин наблюдается инактивация преимущественно одной из родительских хромосом X - неравная Х-инактивация, или сдвиг Х- инактивации. Выделяют следующие основные причины сдвига Х-инактивации: импринтинг; особенности локуса Хсе; мутации в гене XIST; структурные аномалии хромосомы X (делеции, сбалансированные и несбалансированные транслокации и.т.д.), а также мутации в различных Х-сцепленных генах (кроме XIST) (Belmont, 1996). Было обнаружено, что мутации в промоторе гена XIST у девяти женщин из двух неродственных семей, привели к полному сдвигу X-инактивации (Plenge et al., 1997). Относительно особенностей локуса Хсе и его участия в процессе сдвига Х-инактивации необходимо отметить, что данный локус в настоящее время еще не выявлен у человека и, вероятно, процесс выбора активной и неактивной хромосомы X представляется более сложным, чем у мышей. Этот процесс в значительной степени зависит от экспрессии гена TSIX, который является репрессором гена XIST. В свою очередь, исследования мутаций в гене Tsix у мышей показали, что это приводит к полному сдвигу Х-инактивации (Lee, Lu, 1999). Наличие сбалансированных траслокаций Х;аутосома также приводит к инактивации преимущественно аномальной хромосомы X (Zabel et al., 1978). Впоследствии, структурные аномалии хромосомы X были признаны как одна из основных причин неравной Х-инактивации (Belmont, 1996). Мутации в генах хромосомы X также могут приводить к неравной Х-инактивации, при условии, что данная мутация отражается на жизнеспособности клетки.

Суммируя вышесказанное, можно выделить три механизма инактивации хромосомы X, приводящих к случайной (равной) и неравной Х-инактивации (рис 3 - http://humbio.ru/humbio/rett/000162c7.htm) (Puck, Willard. 1998). На рисунке изображены три механизма инактивации хромосомы X:

А - процесс, приводящий к случайной Х-инактивации: отцовская или материнская хромосома X независимо инактивируются в каждой клетке на ранних стадиях развития эмбриона. Инактивация сохраняется за счет метилирования цитозина на неактивной хромосоме X (обозначено буквой т). Таким образом, достигается практически эквивалентная (50:50) экспрессия генов отцовской и материнской хромосом X в организме.

Б - процесс инактивации хромосомы X представляется похожим на предыдущий, за исключением того, что одна из хромосом X (отцовская или материнская) имеет летальную мутацию, что препятствует дальнейшему развитию клеток, в которых хромосома X с мутацией активна. В результате этого, в организме присутствуют преимущественно клетки, в которых мутированная хромосома X неактивна, и, таким образом, в организме наблюдается неравная Х-инактивация.

В - мутация в гене XIST приводит к тому, что выбор хромосомы активной X неслучаен (Puck, Willard, 1998).

Предполагается также, что неравная Х-инактивация может быть вызвана мозаичной формой синдрома Тернера (45,Х/46,ХХ). Имеются данные о том, что у 4-х женщин из 11-ти (36%) с данной хромосомной аномалией наблюдается значительный сдвиг X-инактивации (Uehara et al., 2001). Однако, особенности Х-инактивации у женщин с кариотипом 45,Х/46,ХХ эффективно определить молекулярно-генетическими методами крайне сложно, поскольку необходима поправка на наличие популяций клеток с одной хромосомой X. В данной работе это не было учтено, несмотря на то, что у некоторых женщин процент клона 45,Х превышал 20%, что, в свою очередь, превышает погрешность молекулярно-генетических методов определения сдвига Х-инактивации. Таким образом, четких доказательств наличия связи мозаицизма 45,Х/46,ХХ и неравной Х-инактивации в настоящее время не обнаружено.

Изучение особенностей Х-инактивации у человека без проявления наследственной патологии и не имеющих близких родственников с генетическими аномалиями показало достаточно противоречивые результаты. Трудности изучения этого процесса, прежде всего, связаны с необходимостью большой выборки для характеристики данного феномена среди фенотипически нормальных женщин. В некоторых работах было обнаружено значительное увеличение (более чем в два раза) числа индивидуумов со сдвигом Х-инактивации в зависимости от возраста (Brusque et al., 1996; Sharp et al., 2000). Однако, в другой работе подобной статистически достоверной зависимости обнаружено не было (Racchi et al., 1998). Было показано, что Х-инактивация является тканеспецифичным процессом, поскольку в тканях мышц, кожи, кишечника и крови наблюдалось различие степени сдвига до 20% (Gale et al., 1994). Тем не менее, последующее исследование X-инактивации в различных тканях не выявило существенных вариаций сдвига инактивации хромосомы X (Sharp et al., 2000).

Таким образом, имеется ряд достаточно противоречивых данных об особенности Х-инактивации в норме, и зависимости Х-инактивации от возраста и типа исследуемой ткани.

Можно сказать, что изучение влияния феномена Х-инактивации при наследственной патологии находится на уровне феноменологического описания, и конкретные данные о механизмах, ведущих к сдвигу Х- инактивации, или последствий, вызванных неравной инактивацией хромосомы X, отсутствуют. Помимо этого, не определены вариации частот женщин с неравной Х-инактивацией в общей популяции. Тем не менее, суммируя литературные данные, можно сделать вывод о том, что неравная Х- инактивация встречается в группе фенотипически нормальных женщин с частотой от 3 до 17%.