Старение клетки и p53: значение для опухолевой трансформации

Отсутствие функции р53 в подавляющем большинстве опухолей человека привело к парадигме, согласно которой потеря функции р53 нормальными клетками дестабилизирует их геном и вызывает формирование мутаторного фенотипа, что в итоге ведет к накоплению новых генетических изменений и к последующей иммортализации клеток человека.

В свете данных о новой роли р53 в регуляции клеточного старения и продолжительности их жизни становится ясно, что потеря функции р53 из-за мутации или делеции должна привести к тому, что клетка избежит старения. Это должно продлить ее жизнь до второй фазы остановки пролиферации, именуемой кризисом. Как только клетки обойдут кризис путем дополнительного генетического изменения и активации механизмов поддержания теломер, они обретают бессмертие и, возможно, мутаторный фенотип. Поэтому ранние события, ведущие к инактивации белка р53, могут приводить к образованию опухолей в отсутствие каких-либо генетических изменений, просто путем продления жмзни нормальных клеток. Это противоречит современным теориям, которые полагают, что образование опухолей вызвано активацией-инактивацией серии генов. Несомненно, что как только клетки обошли кризис и иммортализовались, в них будут продолжаться генетические изменения, в том числе те, которые способствуют метастазированию.

Наиболее важные ранние события, которые ведут к формированию опухолей -in vivo, могут зависеть не от множественных генетических изменений, а лишь от нескольких изменений, которые удлиняют жизнь нормальных клеток путем инактивации генов старения. Это позволяет давать лучший прогноз по тем опухолям, которые находятся в стадии увеличения продолжительности жизни (предкризис), по сравнению с теми, которые находятся в посткризисном состоянии и иммортализовались.

Теломераза: общие сведения

Гипотеза Оловникова о принципе маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов, оставалась умозрительной, пока в 1985 г. Грейдер и Блэкборн не обнаружили теломеразу. Выяснилось, что концы линейных хромосом Tetrahymena образованы короткой, тандемно повторяющейся последовательностью ДНК, которую синтезирует специальная полимераза (теломераза), имеющая постоянно ассоциированную с ней РНК-матрицу [ Greider C.W., Blackburn E., 1985 ]. Теломеразы являются рибонуклеиновыми ферментами. РНК-компонент теломераз содержит короткий район (матрицу), комплементарный одному повтору (часто матрица бывает длиннее, чем один повтор) G-богатой цепи теломерной ДНК [ Blasco M.A. et al., 1995 ]. Теломеразы обнаружены в большинстве исследованных видов эукариот, имеющих линейные хромосомы. Оказалось, что теломеры подавляющего большинства эукариотических хромосом образованы монотонно повторяющимися короткими последовательностями ДНК, которые синтезируются при участии теломераз. Механизм действия теломераз - это повторное копирование матрицы, включающее этап элонгации, когда дезоксирибонуклеотиды последовательно добавляются к 3'-концу G-богатой цепи теломеры, и этап транслокации фермента на конец новообразованной цепи [ Harley C.B. et al., 1994 ] (рис. 1). В результате действия теломеразы образуется достаточно длинный 3'-конец, по которому затем достраивается комплементарная цепь. В итоге теломера становится длиннее. Обнаружили, что соматические клетки лишены теломеразной активности [ Harley C.B., 1991, Harley C.B. et al., 1990 ]. Их теломеры укорачиваются как в процессе онтогенеза, так и при культивировании клеток in vitro [ Harley C.B. et al., 1990, Allsopp R.C. et al., 1995 ]. Причиной укорачивания теломер считают концевую недорепликацию, возникающую из-за невозможности образования крайнего РНК-праймера при репликации 3'-конца ДНК [ Оловников A.M., 1972 ]. В иммортальных, в том числе в половых, клетках есть теломеразная активность [ Wright W.E. et al., 1996 ], и не происходит укорачивания теломер.

Наиболее изучены теломеразы простейших, дрожжей и млекопитающих. Структуры синтезируемых теломеразами повторов сильно различаются среди простейших (табл. 1), у всех позвоночных теломеразы синтезируют одинаковую последовательность - (TTAGGG)n [ Meyne J. et al., 1989 ]. При этом существуют значительные межвидовые различия в структуре теломеразы даже среди млекопитающих [ Blasco M.A. et al., 1995 ]. Теломерные повторы у мышей значительно варьируют по длине и у некоторых линий достигают 150 т.п.н. [ Kipling D., Cooke H.J., 1990, Starling J.A. et al., 1990 ]. Утверждают, что теломераза отсутствует в клетках дрозофилы.

Учитывая структуру теломерного повтора (TTAGGG) не содержащего цитидин, ясно, что аналоги цитидина, обладающие свойствами ингибиторов обратных транскриптаз, такие как 2',3'-дидезоксицитидин не должны влиять на функции теломеразы.

Теломераза и терапия опухолей - http://humbio.ru/humbio/01122001/canc_sv/000269f1.htm

Теломераза активируется белком MYC - http://humbio.ru/humbio/01122001/canc_sv/0002652e.htm

ТЕЛОМЕРАЗА, СТАРЕНИЕ, РАК - http://humbio.ru/humbio/tel-biol/00070d01.htm

ТЕЛОМЕРЫ: БИОЛОГИЯ - http://humbio.ru/humbio/tel-biol/0004a1ca.htm