Клиническая картина и течение

Этиология и патогенез

В основе ПБ лежит точечная мутация в гене белка пирина, расположенного в коротком плече 16-й хромосомы (16q) рядом с генами аутосомно-доминантного поликистоза почек и туберозного склероза. Пирин — белок первичных гранул нейтрофилов, активно участвующий в регуляции процессов воспаления. Считается, что пирин стимулирует выработку противовоспалительных медиаторов, позволяет контролировать хемотаксис, стабилизирует мембрану гранулоцитов. Нарушение структуры этого белка, имеющее место при ПБ, приводит к повышению выработки провоспалительных медиаторов в лейкоцитах, активации микротубулярного аппарата и спонтанной дегрануляции первичных гранул лейкоцитов, активации молекул адгезии и усиленному хемотаксису лейкоцитов, результатом чего является воспаление.

На сегодняшний день известно 8 типов мутаций в С-концевом участке гена пирина, при которых происходит точечная аминокислотная замена. Наиболее распространены три мутации, на долю которых приходится более 90% случаев ПБ: М680I (замена изолейцина на метионин), М694V (замена валина на метионин), V726А (замена аланина на валин). Все три мутации насчитывают 2000–2500 лет, поэтому их иногда называют «библейскими», поэтому имеют преимущественное распространение у представителей древних народов, населявших земли вокруг Средиземного моря. Мутация М680I встречается в основном у армян, М694V и V726А — у всех этнических групп.

ПБ протекает в виде приступов, основой которых является спонтанная или спровоцированная дегрануляция нейтрофилов с выбросом медиаторов и развитием асептического воспаления преимущественно на серозных и синовиальных оболочках. В периферической крови повышается количество нейтрофилов и острофазовых белков (СРБ — С-реактивный реактивный белок, SAA — сывороточный белок амилоида А и др.). Раздражение медиаторами воспаления рецепторов приводит к развитию болевого синдрома, а воздействие большого количества эндогенных пирогенов на центр терморегуляции — к развитию лихорадки.

Клиническая картина и течение

Клинически ПБ проявляется возникающими через определенные интервалы (дни — недели — месяцы) стереотипными приступами лихорадки. Лихорадке могут сопутствовать болевые синдромы, связанные с развитием неспецифического воспаления в серозных и синовиальных покровах. В зависимости от пенетрантности генов эти синдромы могут быть изолированными или сочетаться, но каждый из них сохраняет свой ритм. Любая атака сопровождается лейкоцитозом, увеличением СОЭ и других воспалительных белков, повышением a- и b-фракции глобулинов, снижением активности миелопероксидазы нейтрофилов. Вне приступа дети чувствуют себя хорошо, лабораторные показатели постепенно нормализуются.

Лихорадка — наиболее частый и постоянный симптом при ПБ, встречается в 96–100% случаев. Особенностью лихорадки при ПБ является то, что она «не контролируется» антибиотиками и антипиретическими средствами. Изолированная лихорадка при ПБ, как правило, приводит к диагностическим ошибкам и расценивается как проявление ОРВИ.

Вторым по частоте симптомом ПБ является абдоминальный болевой синдром (асептический перитонит), который встречается в 91% случаев, а изолированно — в 55%. Клинически асептический перитонит мало отличается от септического со всем характерным для последнего симптомокомплексом: температура до 40°, резчайшая абдоминалгия, тошнота, рвота, угнетение перистальтики кишечника. Через несколько дней перитонит стихает, перистальтика восстанавливается. Подобная клиника часто является причиной диагностических ошибок, и больных оперируют по поводу острого аппендицита, перитонита, холецистита, кишечной непроходимости и др. Среди наблюдаемых нами детей 6 были ранее оперированы, причем 2 пациента — дважды: 4 — по поводу острого аппендицита, 2 — по поводу кишечной непроходимости, 1 — по поводу перитонита, 1 — острого холецистита. Как правило, в медицинской документации таких больных отмечается наличие «катарального аппендицита» и необходимость хирургического вмешательства не вызывает сомнений. Довольно типично то, что, со слов родителей, врачи, оперировавшие ребенка, в частных беседах отрицали действительное наличие аппендицита или перитонита.

Длительность лихорадочного и абдоминального вариантов ПБ обычно составляет от 1 до 3 дней, реже удлиняется до 1–2 нед.

Перитонит, как и суставной синдром, наиболее закономерен для детского возраста.

Суставной синдром характеризуется артралгиями, воспалением крупных суставов. Артриты и артралгии по различным данным наблюдаются в 35–80% случаев, причем в 17–30% они являются первыми признаками заболевания. В момент приступа появляются внезапные суставные боли в одном или нескольких суставах, которые могут сопровождаться отеком, гиперемией и гипертермией суставов. Продолжительность суставного варианта приступа ПБ составляет 4–7 дней, иногда удлиняясь до 1 мес. В отличие от изолированной лихорадки или пароксизмального перитонита при этом варианте ПБ артралгии часто сохраняются и после приступа, постепенно стихая в течение нескольких месяцев. Неспецифичность клинической картины при суставном варианте ПБ приводит к тому, что у больных диагностируют ревматоидный артрит, ревматизм, системную красную волчанку и пр. Отец одной из наших пациенток, по национальности армянин, длительные годы наблюдался с диагнозом «ревматоидный артрит», и только при выявлении ПБ у ребенка нами был генетически установлен тот же диагноз у него.

Торакальный вариант с плевральным синдромом встречается реже — около 40% случаев, изолированно — в 8%, в сочетании с абдоминальным синдромом — в 30%. При торакальном варианте развивается одно-двусторонний плеврит со стерильным выпотом. Длительность этого синдрома — 3–7 дней. Как правило, таким больным ошибочно устанавливается диагноз плеврита или плевропневмонии.

Кожные изменения во время приступа ПБ встречаются в 20–30% случаев. Наиболее типичной является рожеподобная сыпь, но могут встречаться пурпурные высыпания, везикулы, узелки, ангионевротические отеки. Иногда клинически ПБ протекает подобно аллергической реакции вплоть до отека Квинке и крапивницы.

Другими проявлениями ПБ могут быть головная боль, асептический менингит, перикардит, миалгия, гепатолиенальный синдром, острый орхит.

Среди наших пациентов у 12 ПБ протекала по абдоминальному варианту, у 3 — по абдоминально-суставному. 11 из них поступали в РДКБ с другими диагнозами: хронический холецистит, панкреатит, гастродуоденит, болезнь Крона, колит неясной этиологии, ревматоидный артрит, СКВ (системная красная волчанка), хронический гломерулонефрит и только 4 — с направляющим диагнозом «периодическая болезнь». Большинство больных поступают в отделение гастроэнтерологии с жалобами на рецидивирующие абдоминальные боли, при вовлечении почек с развитием протеинурии и нефротического синдрома — в отделение нефрологии, при немотивированной рецидивирующей лихорадке — в инфекционные и диагностические отделения.

Манифестация заболевания может приходиться на различный возраст. Описаны случаи довольно позднего манифестирования ПБ, после 20–25 лет. По нашим наблюдениям, у большинства больных первый приступ ПБ отмечался в возрасте 2–3 лет (9 пациентов), у 1 — с рождения, у 2 — в 0,5–1,5 года, у 2 — в 4–5 лет, у 1 — в 11–12 лет.

Частота и периодичность приступов варьируются у разных больных в широких пределах: от нескольких раз в неделю до 1–2 раз в несколько лет. У большинства больных приступы имеют довольно стабильный ритм. Однако в литературе описаны случаи, когда приступы могли прекратиться на несколько лет или, наоборот, возобновиться после длительного перерыва под воздействием внешних факторов (смена места жительства, женитьба или замужество, рождение ребенка, служба в армии и др.). У наших пациентов периодичность приступов была довольно постоянной: у 1-го — 2 раза в нед, у 4-х — 1 раз в нед, у 5-ти — 1 раз в 2–3 нед, у 2-х — 1 раз в мес, у 1 — 1 раз в 2–3 мес, у 1-го — 1 раз в 6–12 мес.

Через некоторое время от начала манифестации у большинства больных отмечается гепатомегалия, которая, по нашим наблюдениям, может варьироваться от +1 до +5 см. Постепенно развивается и спленомегалия, величина которой у некоторых пациентов достигала +7 см. Однако увеличение печени и селезенки выявляется не у всех больных. Очевидно, эти процессы зависят от частоты и количества перенесенных приступов и развития амилоидоза.