Патогенетическое и клиническое значение маркеров активации клеточного иммунитета и С-реактивного белка при ревматоидном артрите

В конце 80-х годов были описаны Mosmann T.R. две большие подгруппы мыши­ных Т-клеток в зависимости от продукции цитокинов [331]: у мышей Тh1 клетки секретировали ИЛ-2 и интерферрон-g (HФg), a TH2 клетки - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13, которые ингибируют воспаление через супрессию Thl и АПК. Интересно исследование продукции цитокинов Т клетками ревматоидной синовиальной обо­лочки. В ревматоидной синовиальной ткани превалируют CD4+ Т-клетки и было показано, что Thl-ответ строго определяет провоспалительную роль Т-клеток [353, 417]. Высокой дифференциации клеток соответствует постоянно снижающаяся спо­собность к продукции ИЛ-2. Это соответствует наблюдению о низкой продукции ИЛ-2 в синовиальной оболочке, заметим, что низкая экспрессия при хроническом воспалении регулируется такими цитокинами, как фактор некроза опухоли (ФНО)-а и ИЛ-10, и растворимыми компонентами клеточной мембраны, к примеру СД106 (VCAM-1) [232,400, 447]. Показано, что IL-2 продуцируется в ревматоидном суста­ве в относительно малых количествах [446]. Также известно, что активированные Т-клетки [396], В клетки [76, 325], натуральные киллеры [300], и макрофаги [ 172, 397] жспрессируют на своей поверхности рецепторы к ИЛ-2, которые состоят из а, b и g цепей. Наибольшей величины и аффинности достигают g цепи [82, 397]. При акти­вации лимфоцитов полипептидные цепи освобождаются в растворимые формы |425| (растворимые рецепторы ИЛ-2 - рИЛ-2Р), которые можно обнаружить в сыворотке крови. Высокая концентрация рИЛ-2Р описана у пациентов с различными аутоим­мунными заболеваниями [426, 494], в том числе и при РА [163, 410].

Данные, касающиеся взаимосвязи между уровнем рИЛ-2Р в сыворотке боль­ных РА и активностью заболевания, а также влияния лечения на динамику концен­трации рИЛ-2Р противоречивы. Результаты одних авторов свидетельствуют о до­стоверной корреляции между уровнем рИЛ-2Р и активностью заболевания [313, 410,424, 501], эффективностью лечения такими препаратами как метотрексат, глюкокортикоиды [158, 493], соли золота, циклоспорин А |45, 158]. Однако, другие исследователи не обнаружили существенной связи между клинико-лабораторными параметрами активности и концентрацией рИЛ-2Р в сыворотке крови [163]. Было показано, что уровень рИЛ-2Р в синовиальной жидкости при РА достоверно выше, чем при ОА [313], что коррелирует с данными Keystone [163], считающего рИЛ-2Р чувствительным индикатором в месте иммунной активации.

В работе Медведева А.Н. [45] было показано, что на фоне лечения циклоспори­ном А отмечается снижение концентрации рИЛ-2Р в сыворотках больных РА. Нор­мализация уровня рИЛ-2Р в свою очередь коррелирует с улучшением клини­ческих и лабораторных показателей, отражающих активность РА. Эти данные под­тверждают предположение об участии активированных СD4+Т-лимфоцитов в раз­витии РА и свидетельствуют о возможности определения рИЛ-2Р в динамике для оценки эффективности проводимой терапии. Кроме того, выявленные иммуномо-дулирующие эффекты циклоспорина А расширяют представления о механизмах его терапевтического действия при РА.

Многие исследователи также обнаруживали в суставе ИФ-γ. ИЛ-10 и ИЛ-12 (но не ИЛ-4) [171, 234, 426], что может быть рассмотрено как наличие первичного ответа Thl клеток, индуцированного наличием ИЛ-12. ИЛ-1 5, хотя и опосредованно через макрофаги, действующих на Т-клетки. Эти молекулы продуцируются в синовиальной мембране в областях вокруг макрофагов [461] и действуют на 'Г клетки как хемотаксически и как активаторы. Тн I -цитокины участвуют is развитии реакций гиперчувствительности и вызывают активацию воспалительных клеток, таких как моноциты и макрофаги [353] Они могут также индуцировать пролифе­рацию Т-клеток, но их активность ингибируется синовиальной жидкостью.

Другой фенотип Т хелперов - Th2 клетки - ответственны за выработку ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10 и ИЛ-13. Th0 клетки продуцируют и Тh1 и Тh2-цитокины. Известно, что ИЛ-4 участвует в регуляции иммунного ответа, он повышает активность В-клеток, Т-клеток и тучных клеток [132, 254], но супрессирует функции моноцитов и макрофагов путем уменьшения их цитотоксической активности и продукции цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, 8, 12, ФНО-альфа, GM-CSF, G-CSF) этими клетками [159, 248]. ИЛ-4 способен ослаблять воспалительный процесс в синовиальной оболоч­ке при РА, так как ингибирует продукцию провоспалительных цитокинов и имму­ноглобулинов в образцах ревматоидной синовиальной оболочки [239] и уменьшать резорбцию кости и пролиферацию синовиоцитов in vitro [227, 247]. Кроме того, систематические инъекции ИЛ-4 уменьшают хроническую деструктивную фазу при экспериментально индуцированном артрите у крыс [436].

Человеческий ИЛ-13 был клонирован и выделен недавно [244, 246] и впослед­ствии было обнаружено много общего в его эффектах с ИЛ-4. ИЛ-13 примерно на 25% гомологичен ИЛ-4, генный код ИЛ-13 локализуется на хромосоме 5q31 близ­ко от кода ИЛ-4, что означает, что 2 гена являются результатом генной дупликации [511]. Подобно ИЛ-4, ИЛ-13 снижает продукцию провоспалительных цитокинов и снижает цитотоксическую функцию моноцитов и макрофагов [159]. Он также ин­дуцирует пролиферацию В-клеток и синтез IG G4 и IG Е нормальными и незрелы­ми В-клетками человека [243, 378]. Кроме того, было показано, что ИЛ-13 подавляет экспериментальный аутоиммунный энцефалит у крыс [309], демонстрируя противовоспалительный эффект ИЛ-13 in vivo.

Isomaki Р. и соавт. [257] показали, что ИЛ-13 обнаруживается в образцах сино­виальной жидкости (СЖ) при РА (у 27 из 28 больных с РА) и более часто, в более высоком уровне, чем ИЛ-4, обнаруженный у 17 из 28 этих же больных, средние значения уровня ИЛ-13 и ИЛ-4 соответственно составили 1307+247 pg/ml и 173+38 pg/ml. При этом уровень ИЛ-13 более 1000 pg/ml был обнаружен у 16 из 28 боль­ных, а ИЛ-4 - ни у одного из больных данной группы. Эти данные подтверждаются исследованием De Waal Modefyt R. и соавт. [150], в котором было показано, что после активации Т-клеток in vitro ИЛ-13 продуцируется значительно более дли­тельный период времени, чем ИЛ-4, а также было показано, что если ИЛ-4 являет­ся преимущественно Тh2-цитокином, то ИЛ-13 продуцируется и Th0 и Th2 типами Т-клеточных клонов в ходе антиген-специфичной или поликлональной активации. Кроме того, некоторые Th2 клоны, продуцирующие высокий урозень ИЛ-13, про­дуцируют низкий уровень ИЛ-4. Более ранние работы демонстрировали разноре­чивые результаты по обнаружению ИЛ-4: сообщалось либо об отсутствии, либо о содержании ИЛ-4 в минимальных количествах в образцах СЖ при РА [304]; была показана и продукция ИЛ-4 в значительных количествах в культуре синовиальной оболочки [135], также как и экспрессии ИЛ-4 mRNA в Т-клетках СЖ и синовиаль­ной оболочки, но не у всех больных РА [126, 422]. Хотя ИЛ-13 обнаруживается в СЖ, спонтанной продукции его мононуклеарами СЖ in vitro не обнаружено, что свидетельствует о невозможности обнаружить продукцию его Тh2клетками при отсутствии их активации антигеном или поликлональными митогенами Т-клеток [150]. Таким образом, для изучения физиологического значения ИЛ-13 при РА не­обходимы исследования in vivo. Тем более, что ИЛ-13 определяется в более высо­ком уровне, чем ИЛ-4, это заставляет предположить, что он играет более важную роль в регуляции воспалительного ответа в ревматоидной синовиальной оболочке. Клиническое значение этих цтокинов практически не изучено. Показано только, что уровень ИЛ-13 и ИЛ-4 не коррелировали с СОЭ и СРБ, возрастом больных, длительностью РА [257].

Рекомбинантный ИЛ-13 значительно снижает продукцию ИЛ-1 bи ФНО-а мо-нонуклеарами СЖ (р<0,05) [257], что может указывать на его противовоспали­тельный эффект. Эти данные частично совпадают с данными других авторов [209, 441], которые показали, что ИЛ-13 и ИЛ-4 снижали продукцию ИЛ-1, хотя и не влияли на продукцию ФНО-а. Интересен факт, что в присутствии экзогенного ИЛ-10 ИЛ-4 и ИЛ-13 снижали продукцию только ИЛ-1 [257]. Таким образом,разно­гласия по этому вопросу могут быть обусловлены различным уровнем эндогенно­го ИЛ-10 в исследованиях различных авторов. Возможность ИЛ-13 подавлять функции макрофагов СЖ, изученная по влиянию его на экспрессию HLA-DR, CD-16, CD-23, СD-64 и CD-14, была сопоставима по выраженности с действием ИЛ-4 [240]. Отличием в эффекте ИЛ-13 от ИЛ-4 является отсутствие у него влияния на пролиферацию Т-клеток как периферической крови, так и клонов Т-клеток [240, 251, 261], что противоречит данным Kohler I., и соавт. [262], показавшим, что и ИЛ-4, и ИЛ-13 активируют некоторые факторы ядерной транскрипции в высоко очищенных человеческих Т-клетках.

Роль макрофагов как АПК уже достаточно обсуждена, тем более что они играют центральную роль в деструкции суставов [402, 442]. Кроме того клетки линии мак­рофаг-моноцит имеют и другие важные функции, т.к. они продуцируют большое количество биоактивных субстанций, таких как ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6 и др. [327, 400]. Изучение продукции и эффектов цитокииов (протеина или mRNA) основано на использовании гистохимических методов [139, 148], или методов молекуляр­ной биологической техники: Northern blot [245], гибридизация in situ [|185, 233] 299] или по реакции связывания полимеразы [127, 332].

Один из продуцентов моноцитов - ФНО-а является объектом пристального изучения ученых и клиницистов [327]. ФНО-а является 17-kd цитокином моно­цитов и макрофагов [416]. ФНО-а, как и ИЛ-1, для которого хронологически рань­ше было описано участие в деградации хряща [180, 401], стимулирует продук­цию in vitro коллагеназы и ПГЕ 2 синовиальными фибробластами и хондроцитами, также как резорбцию кости и пролиферацию фибробластов [83, 100, 144, 161, 223, 305, 382, 462, 483].

Повышенный уровень ФНО-а находили в СЖ и СТ у больных РЛ [125, 147]. Было показано, что ФНО-а протеин может быть обнаружен более, чем у 50% боль­ных РА в СЖ, обычно у больных с серопозитивной и активной болезнью [147, 219] и при высокой концентрации лейкоцитов в СЖ [468]. Иммунопероксидазиым ме­тодом ФНО-а протеин обнаруживался в 6 из 10 образцов ревматоидной синови­альной ткани [224]. Обнаруживался ФНО-а обычно в синовиоцитах и в макрофа­гах интерстиция [125, 224, 298]. Персистирующая экспрессия ФНО-а использова­лась для индукции хронического артрита, схожего с РА, на трансгенной модели у мышей [267]. Роль ФНО-а долгое время рассматривалась как вторичная по отно­шению к ИЛ-1, так как внутрисуставные введения его в коленный сустав кролика вызывали меньший воспалительный ответ, чем инъекции ИЛ-lb, не вызывали уменьшения уровня протеогликанов хряща, как это было описано для ИЛ-1 [277]. Тем не менее, инъекции и ФНО-а и ИЛ-1 вызывали более выраженное воспале­ние, чем развивалось при инъекции каждого цитокина по отдельности [215]. Т.о., ФНО-а рассматривался как фактор, потенциирующий повреждающее действие ИЛ-1 в экспериментальном синовите. Наблюдаемая при этом лейкоцитyая инфильт­рация (нейтрофилами и моноцитами) синовиальной оболочки, свидетельствовала о влиянии ИЛ-1 и ФНО-а на регуляцию молекул адгезии эндотелия и индукцию местных хемотаксических факторов. Было показано, что оба цитокина индуциру­ют экспрессию таких молекул адгезии, как ICAM-1, ELAM-1 и V-CAM, эндотелиальными клетками, эндотелиальными клетками [235, 52, 366], при этом нейтрофилы чаще обнаруживают в эндотелии сосудов [242]. Кроме того, ИЛ-1 и ФНО-а сами действуют хемотаксически на нейтрофилы и моноциты in vivo [126, 325]. ИЛ-1 и ФНО-а индуцируют продукцию такого хемотаксического фактора лейко­цитов, как ИЛ-8, рядом клеток, включая эндотелиальные клетки [434], моноциты [314] и фибробласты [372] а так же другие хемотаксические факторы, например фактор активации моноцитов [112, 289].

В последние годы стало формироваться мнение, что ФНО-а играет централь­ную роль в патогенезе РА. Это мнение основывалось на наблюдениях, что блокада ФНО-а специфичными нейтрализующими антителами блокирует освобождение в культуре ревматоидных синовиальных клеток и ИЛ-1 [240] и GM-CSF [170]. Эти результаты исследований in vitro подтверждают исследования in vivo, когда ингибиция продукции только ФНО-а может подавить течение процесса болезни. Кро­ме того, показано, что при индукции деградации человеческого хряща в культуре ткани ФНО-а может действовать синергически с ИЛ-1 [161], а при индукции вос­паления после внутрисуставных введений в нормальный сустав кролика ФНО-а действует синергически с тромбоцит-активирующим фактором [252], что хотя и не доказывает центральной роли ФНО-а, но указывает, что различные цитокины могут взаимодействовать с ним в воспаленной синовиальной оболочке [89].

Исследования последних лет на модели коллаген-индуцированного артрита у крыс позволили детализировать участие ФНО-а в развитии и течении воспалительного процесса. Внутрисуставное введение ФНО-а либо до [157], либо после |74] индук­ции артрита коллагеном ведет к ускорению начала развитая и более тяжелому тече­нию воспаления. Значимость эндогенного ФНО подтверждается на модели животных результатами исследований по ингибиции этого цитокина. Назначение моно-клональных антител (м-АТ) против ФНО-а либо до, либо после дебюта артрита вело к уменьшению тяжести воспаления и деструкции сустава [169, 251, 490]. Лечение же коллаген-индуцированного артрита комбинацией м-АТ к ФНО-а и CD4 ведет к более выраженному подавлению воспаления и деструкции в суставе, чем на фоне каждого агента в отдельности [440]. Коллагеновый артрит можно подавить инфузиями рекомбинантныхФНО-рецепторов, вводимых либо до развития воспаления, либо на его фоне [237]. Т.о., введение м-АТ или растворимых рецепторов (рФНО-аР) ве­дет к редукции эффекта ФНО-а на экспериментальных моделях и развитию тера­певтического эффекта.

При РА клетки, содержащие ФНО-а, обнаруживают в кроющем слое и перивас-кулярно в подпокровном слое ревматоидной синовиальной оболочки, в местах соединения паннуса и хряща рядом с местами деструкции ткани [298, 299]. Кроме того, оба типа рецепторов ФНО-а были обнаружены при помощи иммуннологических методов в макрофагах и фибробластах кроющего слоя, а также в лимфоци­тах и эндотелиальных клетках субсиновиального слоя [166, 237, 299].

Связь уровня различных цитокинов, в том числе и ФНО- а, с основными проявле­ниями ревматоидного артрита (параметрами активности и прогрессирования) к на­стоящему времени изучена мало, как правило исследования проводились в мало­численных группах, преимущественно с однократным исследованием цитокинов в СЖ или периферической крови. Уровень продукции ФНО-а вариабелен и зависит от различных аллелей HLA-DR [269,270]. У индивидов с HLA-DR2+ ФНО-а проду­цируется на низком уровне, а с HLA-DR3+ - на высоком уровне [217]. Не было отмечено различий в продукции ФНО-а, а также иных цитокинов (ИЛ-1 β, ИЛ-2. ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, IGF-P, GM-GSF) у больных (n=6) с ранним РА (длительно­стью менее 12 месяцев - в среднем 4,5+3,7 мес.) и у больных (n= 10) с длительностью болезни более 12 месяцев (в среднем 80+80 мес). Исследования связи полиморфиз­ма генов ФНО-а с течением РА было проведено у 283 больных [470]. Группы с 5-тыо полиморфными различиями гена ФНО-а [81, 141, 198] статистически не различа­лись по полу, возрасту, длительности болезни или жалобам. Больные были разделе­ны по индивидуальному генотипу: 122 больных были с -238GG генотипом, 50 - с -308GA и 10 с -ЗО8А генотипом и 84 пациента с -308ГП генотипом; 137 больных, которые не несли С-фрагмент (+70 С7С7) сравнивались с гетерозиготк.й группой (+70 С7С8). При сравнении групп больных с генотипами -ЗО8АА, -308GA и 308GG не было выявлено достоверных различий в количестве эрозий в кистях в первые 3 года РА, наличии ревматоидных узелков и частоты повышения сывороточного уров­ня РФ. Такие же результаты получены при сравнении группы гетерозиготов +70 С7С8 с группой 70 С7С7. В группе же пациентов с генотипом -238GA наблюдалась мень­шая частота наличия эрозий (82% против 94%), меньшее число эрозий в кистях в течение первых 3-х лет болезни (2 против 4) и ревматоидных узелков (45% против 56%) по сравнению с группой -238GG генотипом. Счет HAQ и частота повышенно­го уровня сывороточного РФ была несколько ниже в -238GA группе. Следует отме­тить, что данные различия сохранялись для HLA-DR4 негативных и HLA-DR4- по­зитивных больных.

Кроме ФНО-а известные продукты моноцитов включают провоспалительные монокины, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8 и антивоспалительные антагонисты рецепторов ИЛ-1, металлопротеиновые энзимы, медиаторы воспаления, такие как простагландины и лейкотриены, оксигеновые радикалы и закись азота. Механизмы активации синовиальных макрофагов неизвестны. Функции макрофагов весьма различны, ко их можно разделить на запускающие и регулирующие воспалительный процесс, участвующие в деградации матрикса (хотя и при участии фибробластов) синови­альной оболочки, продукции инвазивиого паннуса и индукции ангиогеиеза. Часть этих функций выполняется непосредственно через продукты макрофагов, часть -опосредованно через активацию других клеток, например фибробластов, запуска­ющих патологический каскад. Многие из этих функций привлекают внимание как возможные мишени для терапии [327], хотя у человека апробированы только анта­гонисты рецепторов ИЛ-1 и моноклональные антитела к ФНО-и.

В этой связи особенно большой интерес представляет изучение неоптерина -чувствительного и стабильного маркера активации моноцитов/макрофагов, увели­чение уровня которого наблюдается при широком круге инфекционных, аутоим­мунных заболеваниях человека и злокачественных новообразованиях [64, 339]. Результаты наших предыдущих исследований и данные литературы свидетельству­ют о том, что уровень неоптерина в сыворотке является чувствительным лабора­торным индикатором активности иммуновоспалителыюго процесса при систем­ной красной волчанке [475, 407], гранулематозе Вегенера [411], болезни Бехчета [61], полимиозите/дерматомиозите [145, 406], системной склеродермии [130], ост­рой ревматической лихорадке [404], хроническом миокардите и дилатационной кардиомиопатии [405]. Наши предварительные результаты, свидетельствует об определенной корреляции между увеличением уровня неоптерина в моче (по дан­ным хроматографии высокого давления) и воспалительной активностью при РА [387]. Других исследований по изучению уровня сывороточного неоптерина при РА до сих пор не проводилось.

Неоптерин - пиразино-пиримидиновый дериват, синтезирующийся моноцитами/ макрофагами в процессе иммунного ответа [221], и в меньшей степени активиро­ванными клетками сосудистого эндотелия [340]. Основным стимулом для образова­ния неоптерина является интерферон-g (ИФ-g), синтезирующийся активированными Т-лимфоцитами [221]. Однако, данные, касающиеся роли ИФ-g в развитии и хронизации воспаления при РА неоднозначны. Поскольку ИФ-g, вызывая гиперэкспрессию молекул класса II и класса I главного комплекса гистосовместимости на мембране макрофагов, способствует эффективной презентации антигенов и аутоантигенов Т-лимфоцитам [109], этому цитокину придают особенно важное значение в инициировании аутоиммунной патологии [225]. Результаты экспериментальных ис­следований свидетельствую об участии ИФ-γ в развитии локального воспаления су­ставов. Так, например при коллагеновом артрите у мышей, введение ИФ-у в полость сустава увеличивает скорость развития и тяжесть суставного воспаления [315]. В то же время при системном введении, ИФ-γ подавляет индуцированный коллагеном артрит, а моноклональные антитела к ИФ-γ в зависимости от типа антител и време­ни их введения, могут как ускорять, так и подавлять развитие артрита [340]. О пато­генетическом значении ИФ-γ РА свидетельствуют данные клонирования синовиаль­ных Т-лимфоцитов, которые напоминают Thl клетки и синтезируют ИЛ-2 и ИФ-γ [323, 379]. В опытах in vitro было показано, что ИФ-γ, наряду с «провоспалительными» цитокинами (ИЛ-1 и ФНО-а), усиливает экспрессию молекул адгезии на мемб­ране эндотелиальных клеток [507], вызывает активацию макрофагов, снижает син­тез макромолекул клеточного матрикса [109], но в отличии от последних ингибирует ангиогенез и образование фиброзной ткани [228]. По данным ряда авторов у боль­ных РА определенным противовоспалительным действием обладают как антитела к ИФ-g, так и сам ИФ-g [64]. Отмечено у 84 больных РА повышение образования неоптерина и растворимых рецепторов к ИЛ-2 в сыворотке крови и корреляция этих параметров (г=0,65; р<0,001), что является еще одним подтверждением роли клеточ­ного иммунитета при РА [99].

Особенностью цитокинового профиля при РА является очень низкий уровень эк­спрессии ИФ-γ, сочетающейся с выраженной гиперэкспрессисй и гиперпродукцией ФНО-а [339]. Как было указано выше, ФНО-а играет особенно важную роль в пато­генезе РА [3.39, 2781 Все это вместе взятое дает основание полагать, что. наряду с ИФ-γ, важной причиной гиперпродукции пеоптерина при РА является ФНО-а, обес­печивающий костимуляторный сигнал для синтеза этой молекулы [228, 465, 469].

Изучение клинического значения неоптерина при РА отражено в малом количе­стве работ. На довольно больших группах больных (17-67-106 пациентов) было показано, что уровень неоптерина при РА в моче [341, 473, 474] и в синовиальной жидкости [279] выше, чем у больных с деформирующим остеоартрозом или по­дагрой, и коррелирует с активностью [279, 341, 473] и стадией [474] РА. При этом G. Reibnegger и соавт. [474] отметил слабую корреляцию неоптерина с СОЭ, Нв и РФ, вто время как Egg D. и соавт. [341] отметили достоверную корреляцию уровня неоптерина и СОЭ (г=0,55). Данные о влиянии антиревматической терапии на уро­вень иеоптерина единичны и противоречивы. Было показано как снижение уровня неоптерина в моче на фоне проведения эффективной терапии АРС и уменьшения активности процесса [386, 474], так и повышение его уровня в моче после 12-недельного лечения 98 больных АРС, в то время как СОЭ и СРБ уменьшались [398]. Исследование in vitro [133] показало уменьшение образования неоптерина мононуклеарными клетками вне зависимости от их стимуляции ИФ-гамма по воз­действием колхицина. Интересные данные получены Hahn G. и соавт. [326], про­водившие лечение активного РА повторными процедурами лейкофереза. Было по­казано, что после 2-3 процедуры продукция медиаторов воспаления и цитокинов, в том числе и неоптерина, моноцитами снижается, так же как и ответ клеток на стимуляцию ИФ-гамма или ФНО-альфа. То есть при повторном лейкоферезе уда­ляются активированные клетки, после чего на их место приходят моноциты с го­раздо более низкой активностью продукции медиаторов воспаления и цитокннов

Оценка связи лабораторных маркеров уровня воспаления при РА проводилась» многочисленных исследованиях. СОЭ и С-реактивный белок (СРБ). хотя эти мар­керы и не являются специфичными для измерения активносги, наиболее широко используются в клинической практике для оценки активности ревматоидного вос­паления, так как на настоящий момент более специфичных тестов не предложено. Изучалась связь СОЭ и СРБ с прогрессированием деструкции при РА с целью использования их в качестве прогностических параметров [92]. Показано, что СРБ коррелирует с наличием эрозий [80, 316] и прогрессированием эрозивного про­цесса [288, 477], в том числе с г=0,7 [319]. Было показано, как в краткосрочных исследованиях (1-2 года) [80, 97], так и в длительных наблюдениях (4-10 лет) [288, 449], что высокие значения СОЭ и СРБ коррелировали с более выраженными тем­пами рентгенологического прогрессирования, при этом большее значение имело повышение СРБ, когда независимо от уровня СОЭ прирост эрозий был значитель­ным более, чем у половины больных. Отмечено, что для прогноза прогрессирую­щей деструкции большее значение имеет устойчивость повышенного уровня СОЭ и СРБ в течение длительного периода [450, 391 ]. Вместе с тем существует мнение, что повышенный уровень СОЭ и СРБ, также как и активность суставного пораже­ния, коррелируют с развитием эрозивного процесса только на начальных стадиях РА [251, 477]. Интересно, что уровень ИЛ-6, цитокина, имеющего важное значе­ние в продукции острофазовых белков печенью, имел малую связь с эрозивным процессом в суставах [478], хотя в группе из 56 больных РА была показана корре­ляция уровня ИЛ-6 с активностью процесса: уровень ИЛ-6 достоверно различался в зависимости от степени активности РА, его концентрация достоверно коррели­ровала с числом воспаленных суставов, суствным индексом, СОЭ, СРБ и РФ.

Снижение минеральной плотности кости (МПК) в позвоночнике и бедренной кости хорошо коррелировало с СРБ [201, 403], но с СОЭ [162. 206]. F..Deadhar и соавт. [301], обследовав 42 больных с ранним РА (средняя длительность болечнн 9 месяцев), обнаружили, что МПК кистей хорошо коррелирует с уровнем СРБ. При этом снижение МПК при персистирующем нарастании СРБ может наблюдаться несмотря на положительную клиническую динамику. Исследование МПК в дина­мике у 148 больных РА в другом исследовании [201] показало, что через 12 меся­цев имеется достоверное снижение МПК в поясничном отделе позвоночника и и вертеле бедренной кости, что коррелировало с увеличением концентрации СРБ.

Таким образом, в возникновении и поддержании воспалительного процесса при РА принимают участие большое количество разнообразиях провоспалительпых, регуляторных и противовоспалительных параметров, что определеяет чрезвычай­но большое разнообразие форм и вариантов РА. Клиническое и прогностическое значение большинства из них изучено явно недостаточно, что говорит о важности и своевременности проведения исследований, направленных на уточнение роли этих маркеров.