Фактори зовнішнього середовища | Генетична схильність | Захворювання |
УФ-промені | Дефекти ферментів репарації ДНК | Рак шкіри |
Пил | Дефіцит антитрипсину | Емфізема легенів |
Харчові агенти | ||
Кінські боби | Дефіцит Г6ФДГ | Фавізм |
Сіль | Дефект К-Nа насоса | Гіпертонія |
Молоко | Дефіцит лактази | Непереносність лактози |
Жири | Гіперхолестеринемія | Атеросклероз |
Шоколад | Зниження активності моно- | Мігрень |
аміноксидази | ||
Алкоголь | Атипова алкогольдегідро-геназа | Алкоголізм |
Недостатність α1-антитрипсину. Класичним прикладом екогенетичної реакції є реакція на забруднення атмосферного повітря при недостатності осі-антитрипсину, що є інгібітором протеїназ. При навіть незначних пошкодженнях легеневої тканини, виникаючих при курінні і вдиханні запорошеного повітря, протеолітичні ферменти починають руйнувати пошкоджені ділянки. У нормі одразу ж включається синтез інгібітора протеїназ, який нейтралізує дію протеолітичних ферментів і зупиняє руйнування легеневої тканини. При мутантному генотипі інгібітори протеїназ не синтезуються, протеолітичні ферменти повністю руйнують пошкоджені ділянки, що призводить до емфіземи легенів.
|
|
Локус сімейства генів антитрипсину представлений генами альфа-1-антитрипсину і альфа-1-антихімотрипсину (ААТ). Нині відомо більше 100 генних алель-них варіантів ААТ. Генетичні варіанти білка відрізняються за антитрипсиновою активністю, електрофоретичною рухливістю і, як правило, функціонально менш активні (алелі М, S,Z). Неактивність білка («нульовий алель») найчастіше обумовлена рецесивним алелем Z. У європейській популяції частота гомозигот за цим алелем становить 0,05 %, гетерозигот — 4,5 %. Рецесивні гомозиготи за цим алелем схильні до розвитку хронічних запальних процесів і емфіземи легенів (у 30 разів частіше, ніж у середньому в популяції). Гетерозиготи практично здорові, але при високому рівні забруднення вдихуваного повітря у них швидко розвиваються хронічні бронхо-легеневі і професійні захворювання. Аналіз системи антитрипсину рекомендований у хворих з хронічними обструктивними захворюваннями легенів, емфіземою, бронхіальною астмою, при професійних оглядах і відборах на роботу на відповідні виробництва.
Поліморфізм ферменту параоксанази. Екогенетичні реакції можуть бути пов'язані з особливостями метаболізму хімічних агентів, які надходять ззовні. Так, широко використовуваний інсектицид паратіонін перетворюється в печінці на параоксон, який далі окислюється параоксоназою сироватки. У європейців спостерігається чіткий розподіл на осіб з високим і низьким рівнем активності цього ферменту. Рецесивний алель, який кодує низьку активність ферменту, зустрічається в популяції з частотою 0,7. Гомозиготи за низькою активністю мають більш високий ризик отруїтися паратіоніном.
|
|
Екогенетичні патологічні реакції у носіїв генів цистинозу і анемії Фанконі. Гетерозиготні носії цистинозу і анемії Фанконі можуть бути схильні до токсичної дії металів (свинець, ртуть, кадмій). Підвищений, але такий, що не доходить до токсичного, рівень свинцю може бути причиною гіперреактивної поведінки у дітей із спадковою схильністю.
Поліморфізм генів метаболізму канцероген ів. Принципи екогенетики справедливі і для потенційно канцерогенних речовин. Канцерогенна дія хімічних агентів виявляється частіше у людей з певними особливостями метаболізму. Так, наприклад, полі-циклічні вуглеводні, яких багато в сигаретному димі, під дією ферменту арилгідроксилази перетворюються на більш канцерогенні активні епоксиди. До 30 % хворих з раком легенів належать до групи з високим вмістом ферменту (гомозиготи), тоді як у загальній популяції ця ознака зустрічається дуже рідко. Фермент GSТМ1 бере участь в кон'югації глутатіону з електрофільними сполуками, включаючи такий канцероген, як бензпирен. Нульовий алель глутатіон-S-трансферази (GSТМ1) асоціюється з підвищеною частотою аденокарциноми легенів.
Екогенетичні реакції на продукти харчування. Найяскравішим прикладом генетичних розбіжностей в реакції на харчові продукти є гіполактазія у дорослих. У всіх дітей в кишечнику є фермент лактаза, необхідний для всмоктування лактози. У більшості людей кишкова лактаза зникає після припинення харчування грудним молоком. Існує мутація, при якій здатність всмоктувати лактозу зберігається. Ця мутація має селективну перевагу в сільськогосподарських районах, де молоко є звичайним продуктом харчування (Центральна і Північна Європа, скотарські популяції Африки і Азії).
При вживанні в їжу молока або інших продуктів, які містять лактозу, люди не здатні до її засвоєння, страждають на метеоризм, кишкові розлади.
Мігрень може спричинятися "катехоламінами сиру у осіб із зниженою кон'югацією тираміну.
При низькій активності моноаміноксидази мігрень може провокувати шоколад.
Специфічна реакція на малі дози алкоголю у вигляді негайного почервоніння обличчя, тахікардії, печіння в шлунку, м'язової слабкості часто спостерігається у осіб в монголоїдних популяціях і пов'язана з відсутністю ізоформи-1 печінкового ферменту алко-гольдегідрогенази, що розщеплює спирт.
Додаток 2.
ФАРМАКОГЕНЕТИКА
Найважливішим розділом екогенетики, який вивчає значення спадковості в реакції організму на лікарські препарати, є фармакогенетика. Виникла фармакогенетика раніше, ніж екогенетика, до складу якої вона ввійшла. Термін фармакогенетика було запропоновано Ф. Фогелем.
Доля ліків в організмі обумовлена їх всмоктуванням, розрозподілом по клітинах, взаємодією з рецепторами, перетворенням і виведенням з організму. Всі ступені цього процесу відбуваються за допомогою ферментів, які контролюються генетично. Так, розрахунки за допомогою близнюкового методу показують, що для багатьох лікарських речовин (аспірин, дикумарол) коефіцієнт успадковуваності швидкості виведення ліків близький до одиниці (0,98), тобто повністю контролюється генотипом. Унікальність генотипу кожного організму обумовлює розбіжності між індивідами за характером і швидкістю метаболізму лікарської речовини. Це може виявлятися своєрідним терапевтичним ефектом і побічними явищами різного ступеня тяжкості у відповідь на введення лікарського препарату.
Більшість ліків є малими ліпофільними молекулами, які для виведення з сечею і жовчю піддаються біотрансформації ферментними системами. Процес перетворення каталізується, здебільшого, ферментами печінки і складається з двох послідовних етапів.
|
|
1)Фаза І. Ксенобіотики, що надходять в організм, активуються за допомогою ферментів сімейства цитохромів Р450 або інших ферментів (алкогольдегідрогеназою, флаві-нмонооксигеназою) з утворенням короткоживучих проміжних електрофільних форм з генотоксичними властивостями. Цитохроми Р-450 — велика група білків, що кодуються суперсімейством генів (у людини 57 генів, розподілених на 18 сімейств і 42 підродини), що походить від загального гена-попередника. Для позначення цитохромів Р-450 використовують абревіатуру СYР (cytochrom Р-450). Ферменти цитохрому Р-450 відіграють подвійну роль в метаболізмі ксенобіотиків. З одного боку, вони інактивують лікарські препарати і чужорідні хімічні речовини. З іншого — активують промутагени і канцерогени, перетворюючи їх на продукти, що ушкоджують ДНК і, таким чином, можуть брати участь процесах мутагенезу і "канцерогенезу.
2) Фаза II. Проміжні метаболіти за допомогою реакцій кон'югації, які включають сульфатування, ацетилування, глюкуронірування, перетворюються на водорозчинні нето-ксичні продукти і виводяться з організму. У цих реакціях беруть участь такі ферменти наступних сімейств глутатион-S-трансфераза, О-і N-ацетилтрансферази, УДФ-глюкуронілтрансфераза, сульфотрансфераза. В результаті реакцій II фази детоксикації утворюються водорозчинні метаболіти, які легко виводяться з організму. Так само як і ферменти фази І, ферменти фази II можуть відігравати роль в розвитку мультифакторіальних захворювань (наприклад, бронхіальна астма) і канцерогенезі.
Всі ферменти системи детоксикації характеризуються низькою субстратною специфічністю, високим поліморфізмом і індуцибельністю, тобто збільшенням концентрації при дії специфічних субстратів. Сьогодні відомо більше 200 генів детоксикації, причому для багатьох з них виявлено поліморфізми, які істотно впливають на функціональну активність їх алелей.
|
|
Генетичний поліморфізм обміну ксенобіотиків визначає розділення людей на групи, які розрізняються за своєю здатністю метаболізувати лікарські засоби, від недостатніх до надшвидких метаболізаторів.
Генетично обумовлені модифікації ферментів І і II фази детоксикації визначають такі можливі варіанти терапевтичного ефекту при прийомі лікарських засобів:
- відсутність очікуваного ефекту через надшвидкий метаболізм і виведення препарату з організму (швидкі метаболізатори);
відсутність активації проліків;
- надмірна терапевтична дія при низькій активності трансформуючих ферментів (повільні метаболізатори);
- токсичні побічні ефекти внаслідок акумуляції препарату (повільні метаболізатори);
- метаболічне перетворення на токсичні продукти в різних, відмінних від головного, шляхах метаболізму.
Прикладом гентичного поліморфізму ферментів першої фази детоксикації є поліморфізм СYР2 (табл.2.). Низька активність ферментів сімейства СYР2 (повільні метабо-лізатори) серед населення Європи зустрічаються з частотою 5-10%.
Таблиця 2.
Приклади фармакогенетичних реакцій, пов'язаних з генетичним поліморфізмом сімейства СYР2
Препарат | Зміна метаболізму | Фармакологічний ефект |
Нортриптилін (трициклічний антидепресант) | Інтенсивний метаболізм | Відсутність терапевтичного ефекту від звичного дозування |
Пропафенон, мексилетин (антиаритмічні препарати) | Повільний метаболізм | Нудота, блювання, аритмії |
Трамадол | Уповільнення активації проліків | Зниження анальгезуючої дії |
Кодеїн (метаболітом в організмі є морфін) | Швидкий метаболізм | Абдомінальні болі |
Повільний метаболізм | Відсутність анальгезуючого ефекту. Може бути фактором стійкості до опіатів | |
Варфарин | Повільний метаболізм | Кровотечі |
Діазепам | Повільний метаболізм | Сонливість |
Багато ферментів другої фази також є поліморфними. Поліморфізм сімейства N-ацетилтрансфераз спричинює індивідуальні відмінності в ацетилуванні і виведенні з організму багатьох лікарських препаратів, включаючи ізоніазид, рифампіцин і низку сульфаніламідних препаратів (сульфасалазин та ін.). Повільні ацетилятори характеризуються високим ризиком токсичних ускладнень при стандартній фармакотерапії. Швидкість ацетилування також впливає на ризик розвитку злоякісних пухлин (рак сечового міхура, стравоходу, прямої кишки, легенів, молочної залози). Так, у жінок, гомозиготних за повільним алелем цього гена, паління в молоді роки майже в 20 разів збільшує ризик розвитку раку молочної залози порівняно з жінками, які палять, що належать до групи швидких ацетиляторів.
Встановлено чіткі етнічні розбіжності в розповсюдженні алельних варіантів багатьох ферментів, які беруть участь в метаболізмі ксенобіотиків. Так, «східні алелі» СYP2D6 відрізняються зниженою активністю порівняно з переважаючими в Європі «західними алелями». Тому антидепресанти, які є субстратами для СYP2D6, на сході зазвичай призначаються нижчими дозами. Існує значна міжетнічна розбіжність і в частоті «надшвидких» метаболізаторів, які мають більш ніж дві активних алелі СYP2D6: 20 % в Ефіопії порівняно з 1,5 % в скандинавській популяції. Етнічні розбіжності між популяціями за ферментами лікарського метаболізму повинні враховуватися при підборі адекватних доз лікарських препаратів.