Механизм возникновения наследственных энзимопатий

С генетической точки зрения при всех врожденных энзимопатиях синтез энзимов с анормальной структурой и свойствами рассматривается как последствие мутаций. Доказаны мутации только структурных генов, но не исключено существование и мутаций гена-регулятора или гена-оператора. Мутации проявляются характерными изменениями в активности соответствующих энзимов. В одних случаях (у гомозигот по мутантному гену) энзимная активность отсут­ствует полностью или почти полностью. В других случаях (чаще у гетерозигот) активность энзима снижена незначительно, а в редких случаях даже может быть увеличена. Оценка этих изменений производится путем определения активности энзима в гомогенате некоторых органов (печени) или клетках (эритроциты, лейкоциты) и иногда из сыворотке.

Следует иметь в виду и комплекс факторов, могущих оказать влияние на определяемую активность. Ген-мутант может причинить описанные изменения энзимной активности по нескольким механизмам.

1. Путем синтеза энзима с измененной структурой и измененными каталитическими свойствами. Замена только одной аминокислоты в активном центре энзима может привести к снижению или отсутствию активности вопреки тому, что количество энзимного белка не изменено.

2. Путем синтеза энзима с измененной структурой, неизмененной каталитической активностью и сниженной стабильностью. Энзим денатурируется быстрее и сокращается время его полураспада, из-за чего снижается его активность.

3. Путем изменения скорости синтеза энзимного белка по причине мутации структурного гена или гена-регулятора. При сниженной скорости биосинтеза энзимная активность снижается, при увеличенной – повышается.

4. Путем влияния гена-мутанта на внутриклеточную концентрацию некоторых активаторов или ингибиторов.

Эти механизмы нередко комбинируются и это усиливает изменения в энзимной активности. Раскрытие точного механизма измененной энзимной активности при врожденных энзимопатиях часто связано с большими техническими трудностями из-за невозможности изолировать в достаточном количестве и охарактеризовать энзим при низкой активности его у данного индивидуума.

Блок обмена веществ

Отсутствие или сильное снижение, активности энзима вызывает прерывание или замедление нормального хода данного пути обмена веществ, что называется блоком обмена веществ (метаболическим блоком). Например, на этапах А, Б, В и Г обмена веществ при врожденной энзимопатии, при которой отсутствует генетический код для синтеза энзима, превращающего В в Г, развивается блок обмена веществ:

В результате такого блока могут проявиться следующие изменения:

1. Концентрация вещества Г сильно снижается, и если это биологически важно, развиваются явления недостаточности.

2. Концентрация вещества В, а иногда и его предшественников Б и А, повышается. При токсичности этих веществ также развиваются симптомы заболевания. Иногда они могут вызвать вторичный блок обмена веществ из-за ингибирования других энзимов.

3. Если вещества А, Б и В не имеют токсического действия, а Г не имеет большого значения для организма, то блок обмена веществ может протекать бессимптомно как доброкачественная аномалия обмена веществ.

4. Концентрация В не увеличивается, если В метаболизируется по другому пути, кроме блокированного. В этих случаях образуются большие количества тех веществ (Д и Е), которые действуют токсически на клетки или ингибируют другие энзимные системы:

5. В случае, если Г может образовываться по другому метаболическому пути, симптомы его недостаточности не проявляются:

Следовательно, для постановки правильного диагноза при врожденных энзимопатиях может быть использовано определение не только активности дефектного энзима, но и концентрации накапливающихся или уменьшающихся метаболитов при блоке обмена веществ.