Клеточные онкогены - промоторы опухолевого роста

МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

 

Развитие опухолей - результат возникновения мутаций в соматических клетках, происходящих при повреждении молекул ДНК. Это заключение подтверждают следующие факты:

∨ наличие корреляций определённых хромосомных мутаций с типами опухолей;

∨ развитие опухолевого фенотипа в клетках при трансфекции в них онкогенных вирусов;

∨ обнаружение мутагенных свойств у большинства известных канцерогенных агентов.

Развитие опухолей - результат влияния разнообразных канцерогенных агентов с разными механизмами действия (рис. 7-1). Объяснение этому было дано лишь в последние десятилетия, когда рак стали рассматривать как генетическое заболевание. Генетические перестройки под действием канцерогенных агентов возможны как в соматических, так и в половых клетках. Мишени канцерогенных агентов:

∨ протоонкогены, регуляторы пролиферации и дифференцировки клеток;

∨ гены - супрессоры опухолей (антионкогены), ингибирующие пролиферацию клеток;

∨ гены, участвующие в апоптозе клеток;

∨ гены, отвечающие за репарацию ДНК;

∨ гены-мутаторы;

∨ теломераза.

Генетическая индивидуальность опухолей проявляется как в молекулярных механизмах канцерогенеза, так и в прогрессии опухоли. Согласно теории "Gatekeeper", объясняющей феномен органоспецифичности опухолей, в опухолевом росте участвуют три группы генов: gatekeepers, caretakers, guardsmen.

• Gatekeepers - ключевые тканевые гены, потеря или мутации в них приводят к развитию наследственной и спонтанной неоплазии в определённых органах. К таким тканевым генам относят Rb1, APC, NF1, MTNI, VCT, PCT. Caretakers - гены антибластомной защиты сразу для нескольких типов тканей, обычно связанные с синтезом и репарацией ДНК. Изменения защитных генов характерны для наследственных опухолей и опухолевых синдромов.

• Guardsmen - гены, обеспечивающие автономный рост. Неспецифичны для определённых типов опухолей, определяют предрасположенность к их развитию.

КЛЕТОЧНЫЕ ОНКОГЕНЫ - ПРОМОТОРЫ ОПУХОЛЕВОГО РОСТА

Представление о канцерогенезе в настоящее время связывают с возможностью канцерогенных агентов вызывать повреждения генома клеток, вызывающие активацию клеточных онкогенов и/или инактивацию антионкогенов. Связь канцерогенеза с этими генами не случайна, так как именно они участвуют в регуляции клеточного цикла, контролируют пролиферацию и дифференцировку клеток.

В 1976 г. у птиц, а в 1978 г. у млекопитающих был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки называют клеточными онкогенами, в неактивном - протоонкогенами.

Протоонкогены - нормальные гены клеток. В зрелых тканях они, как правило, неактивны. Активация протоонкогенов и превращение их в клеточные онкогены происходят при опухолевом росте, а также в ходе эмбриогенеза. Активация ряда клеточных онкогенов возможна при пролиферации и дифференцировке клеток в очагах репаративной регенерации.

Клеточные онкогены кодируют синтез белков, называемых онкобелками (онкопротеинами). Многие известные онкопротеины участвуют в передаче сигналов от клеточной мембраны к определённым генам клеток. Это значит, что большинство факторов роста и других цитокинов в той или иной степени могут взаимодействовать с онкобелками.

По функциональной активности и структурному сходству с элементами сигнальной митогенетической цепочки все онкобелки (рис. 7-2) делят на онкобелки - гомологи факторов роста (c - sis, int - r, k - fgt и др.), онкобелки - гомологи рецепторов к факторам роста (c - erb B, c - erb A и др.), онкобелки, связанные с работой рецепторов, аналоги G-белка (c - ras), протеинкиназные белки (c - src, c - fps, c - fes, c - abl, c - met), онкобелки, передающие ростовые сигналы на ДНК (c - fos, c - jun, c - myc и др.).

Для того чтобы стимулировать пролиферацию клеток, необходимо превращение протоонкогенов в клеточные онкогены. Основные механизмы активации протоонкогенов:

∨ инсерционная активация - активация под действием встроенных в геном генов (вирусных);

∨ активация при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном;

∨ активация путём амплификации (умножения копий) протоонкогена;

∨ активация при точечных мутациях протоонкогенов (рис. 7-3).

Инсерционная активация происходит при участии РНК-, реже ДНК-вирусов. Они могут встраиваться в геном клетки и своими генами модулировать активность близлежащих клеточных генов, в том числе, протоонкогенов. Ретровирусы могут быть носителями вирусного онкогена или играть роль активаторов онкогенов (эннсеров).

Транслокация участков хромосом в клетках может приводить к контакту протоонкогенов с сильными эннсерами, например, при лимфоме Беркитта и хроническом миелолейкозе.

• Лимфома Беркитта. Наблюдают реципрокную транслокацию участков хромосом 8 и 14. В результате происходит транслокация участка хромосомы 8q24, содержащего c-myc, на участок хромосомы 14-14q32, в зону действия гена тяжёлых цепей иммуноглобулина. В 10% случаев возможен другой вариант реципрокной транслокации с встраиванием участка 8q24, несущего c-myc, в хромосому 2, вблизи генов лёгких цепей иммуноглобулина. Активные гены иммуноглобулина выступают в роли эннсеров по отношению к клеточному онкогену c-myc.

• Хронический миелоидный лейкоз человека. Характерен специфический генетический дефект - филадельфийская хромосома (результат реципрокной транслокации между хромосомами 9 и 22). Участок хромосомы 9, несущий протоонкоген с-abl, оказывается на фрагменте хромосомы 22. Там формируется новый ген-гибрид c-abl-bcr, его белок обладает тирозиназной активностью.

Амплификация клеточного онкогена проявляется в увеличении числа его копий и может захватывать как отдельные гены, так и целые участки хромосом. При этом возможно появление добавочных мелких хромосом. Амплификация описана для c-myc и с-ras при раке лёгкого, мочевого пузыря, толстой кишки, поджелудочной железы. Амплификация N-myc найдена при нейробластоме в 38% случаев и коррелирует с плохим прогнозом для пациентов. Амплификация c-neu, чей онкобелок гомологичен рецепторам к фактору роста эпидермиса, - неблагоприятный прогностический критерий при раке молочных желёз. Накопление в клетках карциномы онкопротеина c-neu приводит к усиленному связыванию факторов роста, синтезируемых самими опухолевыми клетками (ТФР-α), что стимулирует рост опухоли по аутокринному механизму.