double arrow

Мультиферменттік кешендер.



1

МЕМЛЕКЕТТІК МЕДИЦИНА УНИВЕРСИТЕТІ

СТУДЕНТТІҢ ӨЗІНДІК ЖҰМЫСЫ

 

Мамандығы: Жалпы медицина

Кафедра: Фармацевтикалық пәндер курсы мен химиялық пәндер

Дисциплина: Биохимия

Курс: II

Тақырыбы: Ферменттердің медицинада қолданылуы . Изоферменттер. Тұқым қуалайтын энзимопатиялар

 

Орындаған: Аманғали Нұргелді

Тексерген: Ерназарова Ж.А

Тобы:205 Б

 

 

Ақтөбе 2017 ж

Жоспары:

I. Кіріспе

II. Негізгі бөлім:

1. Изоферменттер және органоспецификалық ферменттер.

Мультиферменттік кешендер.

3. Аурулар кезіндегі ферменттер белсенділігінің өзгеруі. Онтогенезде фермент құрамының өзгеруі.

4. Тұқым қуалау энзимопатиялар.

5. Ферменттердің медицинадағы рөлі.

III. Есептерді шығару

IV. Пайдаланған әдебиеттер

Кіріспе

Қазіргі кезеңде, басқа да ғылым салаларымен бірге қарқынды дамып келе жатқан өзінің зерттеулерінің қолданбалы нәтижелері және жетістіктері жердегі бүкіл тіршілік иелері үшін аса маңызды биохимия ілімінің бір бөлімі ферменттер болып табылады.




Ферменттердің тірі ағзаларда өтетін химиялық реакциялардың жүру барысын реттеп, белгілі бір тәртіппен өткізуі сол ағзаның тіршілік ету қабілетінің сақтауының, тұрақты болуының, ұрпақ жалғастыруының кепілі.

Қандай да бір реакциялардың жүру барысының өзгерісі міндетті түрде метаболиттік процесстердің өзгеруіне әкелетіні, сол себепті, ағзада зат алмасуының бұзылатыны күмән келтірмейді.

Ферменттерді медицинада пайдалану адам ағзасындағы әртүрлі патологиялық қалыптың (аурудың) пайда болу себептері мен дамуы механизмдерін (этиопатогенезді), (бұл — энзимодиагностика), емдеу жолдарының стратегиясы мен тактикасын құруды және емдеуді (бұл сол мақсатта ферменттерді дәрілік препарат ретінде пайдалану — энзимотерапия), емдеу барысының тиімділігін бақылау тәріздес аса маңызды проблемаларды шешуге жоғары дәлдікпен көмектеседі. Сонымен бірге, аурудың диагностикасы үшін маңызды, қазіргі қоғамда дені сау ұрпақ жалғастыру үшін алдын-ала болжауға мүмкіндік беретін саланың бірі – энзимопатология – тұқымқуалаушы және жүре пайда болатын аурулардың себептері мен даму механизмдерін айқындап, адамның қоғамдық және жеке басындағы мәселелерді шешіп бере алады.



Ферменттер (энзимдер) – бұл биокатализаторлар рөлінде болатын немесе химиялық реакциялардың үдетушілері болатын спецификалық белоктар. Олардың барлығына жуығы өздері синтезделетін жасушалардың ішінде қызмет атқарады. Тек асқорыту мүшелері мен қан сарысуының кейбір энзимдері ғана болмаса.

Бір ғана реакацияны катализдейтін, бірақ бір бірінен физико-химиялық қасиеттері бойынша айырмашылықта болатын ферменттерге келесі негізгі термин ұсынылады – ол изоферменттер.

Изоферменттер (изоэнзим, изозим) — мультимердегі А және Б типтегі суббірліктердің әртүрлі комбинациясының нәтижесінде пайда болған изомерлер. Мысалы, А және Б типтегі протомерден 5 изомер (АААА; АААБ; ААББ; АБББ; ББББ) алуға болады.

Қазіргі кезде сүт қышқылының (лактат) пирожүзім қышқылына айналуына немесе кері бағытта катализдейтін лактатдегидрогеназа ферменті жақсы зерттелген. Лактатдегидрогеназа әртүрлі гендермен кодталған Н (ағылш. heart — жүрек) және М (ағылш. muscle — бұлшық ет) типтеріндегі жүрек пен бұлшықеттерде басым болатын суббірліктерден құралған. ЛДГ1 — (НННН), ЛДГ2 — (НННМ), ЛДГ3 — (ННММ), ЛДГ4 — (НМММ), ЛДГ5 — (ММММ) изомерлері физико-химиялық қасиеттері бойынша (м. м., электрофореттік қозғалысы, изоэлектрлік нүктесі, аминоқышқылдық құрамы мен кезектесуі реті, ұлпаларда, мүшелерде шоғырлануы) ерекшеленеді. Мысалы, ЛДГ1, ЛДГ2 — анодқа жылжиды (анодтық фракция) аэробтық процесстерге қатысады, ЛДГ4, ЛДГ5 — катодқа жылжиды (катодтық фракция) анаэробтық процесстерге қатысады. ЛДГ1, ЛДГ2 — жүрек бұлшықеті, бүйректе, мида және эритроциттерде басым болса, ЛДГ4, ЛДГ5 — қаңқа бұлшық еттері, бауыр, өкпеде, ЛДГ3 — көк бауырда кейбір эндокриндік бездерде кездеседі.

Иммобилденген ферменттер. Соңғы кездері медицина, фармация салаларында жасанды иммобилденген ферменттер кең қолданылады. Ферменттерді әртүрлі материалдарға (полиакриламид, шыны, силастик, полистерол) бекітіп иммобилдеу (байланыстыру) арқылы ерімейтін жасанды катализатор жасағанда ферменттер активтілігін сақтап, сонымен бірге, олардың әсерінің ұзақтығын, мықтылығын, тұрақтылығын арттырады. Бұл технология қазіргі кезде өндірісте, тұрмыста кең қолданылуда.

Изоферменттер және органоспецификалық ферменттер

Изофермент дегеніміз– (грек тілінен аударғанда isos – тең, бірдей және фермент деген сөзден шыққан) — бір ферменттің әр түрі, олардың полипептидтік құрылысында бір-бірінен айырмашылықтары, өзгешеліктерінің болуы. Олар бір түрге жататындардың ағзасында немесе жеке клеткасында кездеседі, олардың катализдік активтілігі әр түрлі болады. Изоферменттер немесе изоэнзимдар — бұл ферменттiң бiр реакциясын катализдейтiн көптiк формалары, бiрақ субстратқа, катализделетiн (белсендiлiк ) реакцияның максимал жылдамдығына, электрофоретиялық қуаттылығына немесе реттегіш қасиеттерінің жақындығына,жеке алғанда физикалық және химиялық қасиеттері бойынша бiр-бiрiмен айырмашылығы болады.

Изоферменттер басқа да изофункционалдық белоктар секілді бір функцияны яғни бір қызметті атқарады, бір ғана реакцияны катализдейді. Бірақ изоферменттердің қатарына байланысты құрылысы өзгеруі мүмкін, мысалы алатын болсақ, молекулалық белсенділігі бойынша, рекцияның кинетикасы бойынша, және де тұрақтылықтары бойынша өзгерістері, айырмашылықтары болады. Негізінде изоферменттердің ерекшеліктері олардың біріншілік құрылымының генетикалық мерзімдік айырмашылықтарында, әдетте ондай айырмашылықтар көп байқалмайды. Синтезден кейін ферменттердің молекулалары өзгеріп түрленген соң оларды изофермент деп атауға болмайды. Фосфорланған және де дифосфорланған май ұлпасын ыдыратушы ферменттер изоферменттер болып табылмайды. Глюкозаның изоферменттерін және гексокиназаның изоферменттерін бірінші мысал ретінде алсақ болады. Бұл екі киназа глюкозаны глюкоза-б-фосфатқа айналдырады, бірақ Михаэлис тұрақтысы бойынша өзгешеленеді, сонымен қатар организмдегі оқшау бөлігі бойынша: Глюкокиназа– ол бауырда болатын фермент, ал гексокиназа— ол бауырда, бұлшықетте және басқа да мүшелерде кездеседі. Изоферменттердің тағы бір мысалы ретінде амилазаны қарастыруға болады . Амилаза түрлері яғни панкреатиялық амилаза мен сілекез бездерінде кездесетін амилаза амин қышқылдығы тізбегі және қасиеттері бойынша айырмашылықтары бар. Яғни сілекейде және ұйқы безінде болатын α – амилаза крахмалдың ыдырауын катализдейді, екеуі де бір реакцияны жүргізеді. Бірақ осы екеуінің ерігіштігі және pH мы екі түрлі.

Ферменттiң үшiншi мысалы болатын изоферменттер — креатинфосфокиназаболып табылады .Креотинфосфокиназа — бұл бұлшық етте, қаңқа бұлшық еттерінде, ми, қалқанша безі торшасында болатын фермент. Бұл ферменттiң изотүрi, қаңқалы бұлшық еттердiң креатинфосфокиназалары амин қышқыл тiзбегi бойынша айырмашылығы болады. Мысалы, бұл миокардтың бұзылуы, миокард инфарктiнде қандағы КФГi қан изотүрiн анықтап, дифференциалдауға мүмкiндiк бередi.

Ең үлкен клиникалық мәнінде креатинкиназалардың (фракция ) келесi изоферменттерi болады: КК-МВ (миокарданың торшаларының бұзылу кезінде өзгеретiн жүрек изофермент) КК-ВВ , (мидың торшаларының патологиясын бейнелейтін ми изоферменті) КК-ММ, (бұлшық еттiк изофермент, қаңқалы бұлшық еттерде болады)

Тірі табиғатта ферменттердің екі молекуладан тұратын және де әртүрлі құрылымға яғни біріншілік, екіншілік, үшіншілік және төртіншілік құрылымдарға ие болатын суббірліктер көп. Суббірліктерді протомерлер деп те атайды. Ал бiрiккен олигомер молекуласын – мультимерлер деп атайды.

 

Кейбiр олигомер ферменттерiнiң құрылымдық үлгiлерi.

А — глутаматдегидрогеназы молекуласы, 6 протомеоден тұрады;

Б — рнк полимераза молекуласы;

В — каталазаның молекуласының жартысы;

Г — Пи молекулалық кешен.

Изоферменттер (суббiрлiктер ) бiрнеше полипептидтi шынжырлардан тұрады және ферменттiң төрттiк құрылымдарын әр түрлi әдiстермен құрастырады.Осылайша,организмдегі тізбекке лактатдегидрогеназа ферментiнiң екi формасы бар: бірі қаңқалы бұлшықеттерге тән болса, екіншісі жүрек бұлшық еттеріне тән.Сонымен бiрге басқа организмдарда бұл ферменттiң 5 формалары табылған; әрбiр мұндай (тетрамер ) форма екi түрлердiң 4 белокты суббiрлiктерiнен құрастырылған. Изоферменттер электрофорез арқылы бөлiне алады.

Лдг немесе лактатдегидрогеназа — сүт қышқылын түзуші және глюкозаның тотығуын процессіне қатысатын фермент.(сүт қышқылының тұзы) Лактат — тыныс алу жолдарытың торшаларындағы пайда болады. Лдг адам барлық органдарында болады, көбінесе қаңқа бұлшық еттерінде, жүрек бұлшықеттерінде, бауырда, бүйректе көп болады. Көбiнесе ауалы зат алмасуы бар оргондар мен тыныс алу жолдарында (жүрек, ми, бүйрек)кездесетін изоферменттер — Лдг1 және Лдг2 ферменттері. анаэробтық зат алмасуы бар оргондарда (бауыр, қаңқа бұлшық еттер) — Лдг4 және Лдг5 изоферменттері басым болады. Сау адамның қан сарысуларында Лдгтiң барлық бес изоферменттерi үнемi кездеседі. Лдг изоферменттердiң белсендiлiгiнiң қатынасы тураланып отырады: Лдг5 Лдг4 Лдг3 Лдг1 Лдг2. Бір органның бұзылуы қан сарысуының изоферменттiк спектрiн өзгертедi

Мультиферменттік кешендер.

Мультиферменттік кешен (латын тілінде тиііит — көп және фермент деген сөзден шыққан) — бүл көптеген әр түрлі фер-менттерден құралған комплскс. Мысалы, май қышқылдары син-тезін реттеуші ферменттер мультиферменттік үлкен жүйе қүрай-ды. Ашытқыда мультижүйе өзара тығыз байланыстағы әр түрлі жеті ферменттен түрады. Әрбір жеке мультиферменттік жүйе 2 ферменттен 20 ферментке дейінгі топтан қүралады.

Әр ферменттің белгілі бір химиялық реакцияны катализдей-тіні белгілі. Мультиферменттік жүйеде бірінші фермент катализ-деген реакция өнімі екінші фермент катализдейтін келесі реак-ция үшін субстрат болады, т. с. с. Митохондрияларда А ацетил-коферментті СО2 және Н2О айналдырып, тотықтыруға мульти-ферменттік комплекс қатысады. Тыныстану тізбегінде электрон-дарды ауыстырып алмастыратын цитохромдар мультиферменттік жүйеге жатады.

Мультиферменттік жүйе
Изолейцин ферменттің реттеуші орталығымен коваленттік емес және қайтымды болып байланысады. Изолейциннің мөлшері клеткаға қажет деңгейден төмендесе – треониндегидратазының активтігі өседі, яғни фермент изолейциннің концентрациясына өте сезімтал.

Ферменттің қайтымды ковалентті модификациялануы. Реттеуші ферменттердің маңызды басқа тобының активтігі олардың молекуласына басқа қосылыстың ковалентті байланысуының нәтижесінде өзгереді. Ковалентті байланысатын қосылыстарға фосфорил, аденилил, уридилил, метил және аденозинфосфаттың рибозил топтары жатады. Олар белоктарға бір-бірінен өзгеше ферменттер арқылы қайтымды байланысады. Ковалентті реттелуші ферменттердің басым көпшілігінің активтігі фосфат арқылы өзгеріп отырады. Эукариот клеткаларындағы барлық белоктардың үштен-бірден жартысына дейінгі түрлері фосфорлау арқылы ковалентті модификацияланады. Ковалентті модификацияланудың қалған түрлері өте сирек кездеседі. АДФ-ті рибозилдеу атмосфераның инертті азотын аммиакқа айналдыратын динитрогеназа ферментінде болады. Кейбір белоктар тек бір ғана фосфатпен модификацияланса, басқаларында бірнеше жерден болады, ал бірнеше ғана белок түрлерінде көптеген фосфорланатын жерлері болады.

Белоктың белгілі бір амин қышқыл қалдығына фосфат тобын жалғайтын фермент протеинкиназа болып табылады. Ал, фосфат қалдығын белоктан үзетін протеинфосфатаза ферменті. Әдетте фосфат белоктың құрамындағы серин, треонин және тирозин амин қышқылдарының бүйір тізбегінде ОН-тобымен ковалентті байланысады. Бұл кезде фосфат байланысқан жеріне қосымша заряд береді және оның оттегі атомдары белоктың басқа бірқатар топтарымен сутегілік байланысқа түсе алады. Көпшілік жағдайда ол оттегі атомдары спиралдың басындағы пептидтік қаңқаның амид топтарымен немесе аргинин қалдығының зарядталған гуанидин тобымен әрекеттеседі. Фосфорланған бүйір тізбегі белоктың үшінші деңгейдегі структурасының құрылуында шешуші роль атқаратын полипептид бөлігінде болса – онда фосфорланудың әсері соншалықты күшті болып, субстратты байланыстыру және катализдік реакция жылдамдығы күрт өзгереді.

Кейбір киназалар базофильді, яғни олар негіздік қасиеті жоғары көрші қалдықтар бар жердегі айтылған амин қышқылдарын тезірек фосфорлайды, ал екіншілері айналасында пролин бар жерге құштар. Ескерте кететін нәрсе – полипептидтік бірінші деңгейдегі қатары фосфорлану нысанасын таңдауда пәлендей роль атқармайды.
Сериннің қалдығынфосфрорлау-дефосфорлау арқылы ферменттіңковалентті модификациясы

Аденилдеу-деаденилдеу арқылы ферментті ковалетті емесмодификациялау

Полипептидтің бойында бір-бірінен алшақ орналасқан қышқыл қалдықтарын бір кеңістікке жинақтайтын белоктың үшінші деңгейі ғана протеинкиназа субстрат ретінде танитын амин қышқыл қалдықтарының топографиясын бере алады. Сонымен қатар, фосфорланған қалдықтардың да қаншалықты бір-біріне жақын орналасқаны да белоктың протеинкиназа үшін субстрат ретінде танылуында маңызды роль атқарады.

Фосфорлау арқылы реттелу көбінесе күрделі процесс болып келеді. Кейбір белоктарда әртүрлі протеинкиназа тани алатын бәріне жалпы тізбектер болады. Кей кездерде фосфорлау иерархиялы, яғни қышқыл қалдықтарының фосфорлануының белгілі бір кезегі болады және ол процесс әртүрлі протеинкиназалармен іске асады.

Реттеуші механизм болу үшін фосфорлану әлбетте қайтымды болуы керек. Клеткада фосфосерин, фосфотреонин және фосфотирозиндердегі эфирлік байланыстарды үзетін арнайы протеинфосфатазалар тобы болады.

Протеолиздік үзу арқылы реттеу Кейбір ферменттердің активтігі жоқ алғышарт-молекула түрін зимогендеп атайды – олардан белгілі бір полипептид тізбегі үзілгенде ғана активтенеді. Асқазан мен өттегі көптеген протеазалардың активтігі осындай жолмен реттеледі. Мысалы, химотрипсин және трипсин алғаш өздеріне сәйкес химотрипсиноген және трипсиноген түрінде синтезделеді. Ферменттің арнайы жерінен полипептид тізбегінің үзіліп кетуі активті орталықты «жалаңаштайтын», яғни ферментті активтендіретін конформациялық өзгерістерге алып келеді. Бұл процесс те қайтымсыз.

Протеолиздің нәтижесінде тек протеазалар ғана емес, басқа да белок түрлері активтенеді. Оларды пропротеиндер немесе проферменттер деп атайды. Мысалы, дәнекер ұлпаның негізгі белогы фибриллярлы коллаген алғаш суда ерігіш проколлаген түрінде синтезделеді. Қанның ұюына қатысатын фибрин фибриногеннің протеолиздің ыдырауынан кейін активтенеді. Фибриногенді активтендіретін тромбин деген протеаза. Бұл жерде тромбиннің өзі алғаш протромбин (яғни зимоген) түрінде синтезделіп, басқа протеаза арқылы активтенеді.

Кейбір ферменттердің реттелуі өте күрделі – олардың активтігі аллостерлік және коваленттік модификация жолдарымен бірдей реттеледі. Мысалы, бактерияның глутаминсинтетаза ферментінің активтігі әртүрлі 8 модуляторлар арқылы аллостерлі және қайтымды ковалентті модификация арқылы реттеледі. Оның үстіне, бұл ферменттің реттелуіне басқа да реттеуші белоктардың жиынтығы қатысады.

Сонымен, не себептен ферменттердің активтігін реттеу соншалықты күрделі? Себебі өмір болмысының негізі катализдік процестер болып табылады. Егер клеткада мүмкін болатын барлық реакциялар бір уақытта бірдей жылдамдықпен жүретін болса – онда макромолекулалар мен метаболиттер қарапайым қосылыстарға тез ыдырап кетер еді. Сондықтан клетка тек қажетті уақытта ғана белгілі бір реакцияның катализін іске асырады. Клетканың қажеттілігіне сәйкес химиялық энергия өте үнемді жұмсалады.

 

 

Аурулар кезіндегі ферменттер белсенділігінің өзгеруі. Онтогенезде фермент құрамының өзгеруі.

Энзимодиагностиканың теориялық негізіне ферменттердің ағзадан тысқары болғанда активтілігін тежеуі, субстраттық талғамдылық пен әсер ету талғамдылықтарының тежелуі жатқызылады. Жасушалардың әртүрлі мүшелері, тіндері мен органеллалары ферменттік және изоферменттік спектрлерімен сипатталады. Сонымен бірге кейбір ауруларда фермент активтілігінің өзгерісінің патогенетикалық өзгеруі де байқалады.

Әртүрлі мүшелерге әртүрлі ферменттік құрамы тән болғандықтан, оларды, мүшеспецификалық ферменттер ретінде қарастыруға болады. Сондықтан, сол мүшелерге тән ферменттік өзгерісті анықтаған соң бір науқастың бауырының зақымдалғанын, ал келесі науқастың басқа бір мүшелерінің бұзылатынын анықтауға болады. Және бұл клиникалық белгілерінсіз ақ түсініксіз диагнозды анықтауға мүмкіндік береді.

Энзимодиагностика өте сезімтал және ауруды ерте анықтауға ықпал жасайтын ерекше әдіс. Биологиялық материал ретінде қан, несеп, сілекей, асқорыту сөлдері, пунктаттар, биоптаттар пайдаланылады.

Әртүрлі ауруларда фермент белсенділігінің өзгеруімен бірге, белгілі бір мүшеге жатпайтын ферменттің, зақымданған жасушалардан шығып, басқа тін мен мүшелерден табылуы байқалады. Қанның ферменттік спектрін зерттегенде келесі өзгерістер байқалған: 1) қанда қалыпты жағдайда тұрақты түрде кездесетін ферменттердің белсенділігінің төмендеуі және мөлшерінің көбеюі; 2) гистогематикалық кедергі өткізгіштігі бұзылуы себебінен сау ағзаның қанында кездеспейтін ферменттің пайда болуы. Бауыр ауруларында қанда фруктозо-1-фосфатальдолазаның, глюкозо-6-фосфатазаның, гистидазаның, урокиназаның концентрациясының жоғарлауы байқалады.

Жүрек ауруларының диагностикасы үшін қан сарысуында лактатдегидрогеназаны, глутамат-АлАТ-ты, глутамат-АсАТ-ты анықтау өте маңызды. Миокард инфарктісінде жасушалардың көп мөлшерінің өлуі себебінен және жасуша мембранасы бұзылуы себебінен жоғарыда аталған ферменттер қанға өтетіндігі белгілі болады.

Трансплантацияда, мүшелерді ауыстырып салғаннан кейін болатын ферменттік өзгерістер де белгілі. Егер, ағза өзіне салынған мүшені қабылдамаса γ-глутаминтрансфераза ферменті активтілігінің жоғарлауы байқалады.

Энзимотерапия және коэнзимотерапия — ферменттерді, оның құрамдық бөліктерін белгілі бір ауруларға қарсы емдеу құралы ретінде қолданудың әдістері мен тәсілдері, механизмінің негізін қалайды. Қазіргі кезеңде көптеген ферменттер ауруға қарсы дәрілік препарат ретінде кең қолданылады. Мысалы, асқорытуды жақсарту үшін асқазан сөлі құрамындағы пепсиннің мөлшерлерінің төмендеуінен болатын асқазан ауруларында, фестал, мезим препараттарын емдеу үшін қолданады (орынбасушы терапия әдісі). Ұйқы безінің жұмысының жетіспеушілігінде оның протеолиттік ферменттері трипсин, химотрипсин ферменттері және ұйқы безінің құрғатылған сөлі панкреатин (липаза, амилаза, трипсин ферменттері қоспасы), химопсиндерді (химотрипсин, трипсин қоспасы) емдеуде қолданады. Трипсин жараның бетінен трофикалық жаралардан өлген тіндерден тазарту мақсатында және күйгенде емдеу үшін, қою секреттерді, экссудаттарды қан ұйымаларын сұйылту үшін және ісікке қарсы препарат ретінде қолданады. Мүйізді ірі қаралардың ұйқы безінен бөлінген коллагеназа, рибонуклеаза ферменттік препараттары да ісікке қарсы қолданылады. Буын ауруларын емдеуде гиалуронидазаны (лидаза немесе ринидаза, препараты түрінде), гиалурон қышқылының гидролизін үдететін, мүйізді ірі қараның ұрық безінен алынған ферментті қолданады.

 

Энзимопатия — деп ферменттердің мүлде болмауы немесе оның белсенділігінің күрт төмендеуінің нәтижесінде ағзадағы өтетін метаболиттік процесстің бұзылуынан болған ағзадағы патологиялық қалыпты айтады.

Энзимопатия туындау жолдарына байланысты екі үлкен топқа бөлінеді:

1. Тұқымқуалаушы энзимопатия, (бірінші ретті);

2. Жүре пайда болған, (екінші ретті).

 

Себебіне қарай тұқымқуалаушы энзимопатияны үш топқа бөледі:

а) ферменттердің біреуінің немесе бірнеше түрлері жетіспеушілігі;

б) ферменттердің бір немесе бірнеше топтарының жетіспеушілігі;

в) ферменттердің бір немес бірнешеуінің құрылысының өзгеруі нәтижесінде.

 

Мысалы, лактаза жетіспеушілігі гемолиттік анемия, гемофилияға әкеледі.

Жүре пайда болған энзимопатия — бұл ағзадағы белгілі бір мүшенің патологиялық процессінің нәтижесінде пайда болған фермент жетіспеушіліг болып табылады. Олар үш топқа бөлінеді:

1. Токсикалық энзимопатия (уланудың нәтижесінде);

2. Алиментарлық энзимопатия;

3. Нейро-гуморальды энзимопатия.

Токсикалық энзимопатия себептеріне байланысты келесі топтарға бөлінеді:

а) фермент активтілігінің төмендеуіне байланысты;

б) белок биосинтезінің фермент әсерін спецификалық төмендетуіне байланысты;

в) белок биосинтезінің фермент әсерінің бейспецификалық төмендетуіне байланысты.

Алиментарлы — бұл белгілі бір уақытта берілетін тағамдық рационның құрамдық катынасының бұзылуынан пайда болады. Алиментарлы энзимопатия келесі себептерге тығыз байланысты:

а) тағамдағы витаминдердің тапшылығына (авитаминоз);

б) микроэлементтердің тапшылығына;

в) тағамдағы белоктың тапшылығына (белоктық аштық).

Нейрогуморальдық реттелудің бұзылуынан болатын энзимопатия негізінен жасушадағы процесстердің өзгеруіне тікелей жүйке қызметі мен гормональдық қызметтің сәйкестігінің бұзылуы және кейбір гормон бөлуші тіндердің қызметінің бұзылуына тікелей байланысты болады.

Токсикалық энзимопатия экология әсерлерінен, кейбір дәрілік препараттардың әсерлерінен туындайды. Бұл улы заттардың әсерінен ферменттің белоктық бөлігінің конформациясын өзгертуі арқылы жүретін процесс. Мысалы, антихолинэстеразалық әсер көрсететін ингибитор мен субстратқа ұқсас құрылысты диизопропилфторфосфатты жатқызуға болады.

Сонымен бірге, кейбір антибиотиктер де (актиномицин Д, пуромицин, хлорамфеникол және т.б.) белок синтезінің белгілі бір стадияларын тежейді. Афлотоксиндер де канцерогендік әсер беретін улы заттарға жатқызылады.

 

Мысал ретінде бауырдағы спецификалық ферменттің синтезделмеуінің әсерінен дамитын фенилпирожүзімдік олигофрения – ерте жаста өлімге немесе ауыр ақыл-есінің артта қалуына алып келетін тұқым қуалаған ауру.

Аурудың молекулалық дефектісі фенилаланиннің (Фен) ауыстыруға болмайтын аминқышқылын тирозинге (Тир) айналдыруына тосқауыл қоюына негізделген. Себебі бұл реакцияны катализдейтін, қалыпты жағдайда тек бауыр клеткаларынан анықталған фен-4-монооксигеназа ферменті синтезделмейді.

Фенилаланин алмасуының бұзылуы нәтижесінде ағзада фенилаланиннің және фенилаланин алмасу қалдықтарының ( фенилпирожүзім қышқылы ) организмде, әсіресе ми тіндерінде, қан сарысуында жиналуына алып келеді. Фенилаланинді немесе фенилпирожүзім қышқылын химиялық жолмен анықтау негізінде диагноз қойылады. Емі баланың қоректену рационынан ана сутінен фенилаланинді алып тастауға негізделген. Ал тирозин балаларға маңызды амин қышқылы болып табылады.

Тұқымқуалаушы аурудың басқа бір турі – галактоземияның даму негізіне бауыр клеткаларында галактозаның глюкозаға айналуын катализдейтін фермент синтезделмеуі болып табылады. Нәтижесінде ағзада галактозаның жиналуынан нәрестелерде катарактаның дамуы, бауыр және ми тіндерінің зақымдалуы дамиды. Емі - рационнан сүт қантын алып тастауға негізделген.

Тұқымқуалаушы аурулардан басқа, энзимопатология әртүрлі соматикалық аурулардың, қатерлі ісіктердің, артериосклероздың және ревматоидты артриттің даму механизмдерін зерттейді. Синтезделуі немесе реттелуінің бұзылуы нәтижесінде патологиялық процеске алып келетінін ескере отырып ферменттік жүйелердің және жеке ферменттердің маңызы зор екендігін түсіну киын емес.

 

Ферменттердің медицинадағы рөлі

Медицинада ферменттік препараттардың терапиялық қолданылуы.

Мысалға, трипсин және химотрипсин пептидті байланыстарды гидролиздейді (трипсин лизин+аргинин байланысын ыдыратады, ал химотрипсин гидрофобты амин қышқылдарынаң туратын пептидті байланысуға әсер етеді), (Кесте 13).

 

Кесте 13. Гидролитикалық ферменттердің (трипсин, химотрипсин) әсер ету спектрі

Фермент Ісінудің төмендеуі Тромболиз Фибри-нолиз ЦИК ыдырауы Рецепторлар модуляциясы Клеткалық активтілік
Трипсин + + + + + + + - + + +
Химотрипсин - + + + + + + + + +

 

Ферменттерді ағзада олардың жетіспеушілігі (туа п.б., жүре п.б.) кезінде, зат алмасудың кейбір өнімдерін (мысалы, мочевина) спецификалық ыдырату мақсатында қолданылады.

Қазіргі кезде медицинада жүйелі энзимотерапия кеңінен қолданылады – бұл ем әдісі алдын-ала құрылған протеолиттік ферменттер қоспасының бүкіл организмге кешенді әсеріне негізделген.

Вобэнзим және Флогэнзим сияқты препараттар құрамында өсімдік және жануар табиғатты протеолиттік ферменттер – панкреатин, бромелаин, трипсин, пепсин, химотрипсин, липаза, амилаза, протеаза, сонымен қатар лактаза, мальтаза, сахараза, бифидобактериялар, пурпур эхинацеясы, супероксиддисмутаза, цинк цитраты, Барлей шөбінің шырыны, хлореллалар бар. Булардың әркайсысының дозасы арнайы іріктеп алынған.

Ферменттін комплексті препараты асқорыту ферменттері мен дәрілік өсімдіктерден тұрады. Құрамына кіретін дәрілік өсімдіктер: солодка – Licorice extract, құрамында гликозидтер, флавоноидтар, сапониндер; артишок – Cynara scolymus, құрамында фенол қосындылары, С, В топ витаминдері, каротиноидтар, микроэлементтер (марганец, фосфор,темір), детоксикациялық және өт айдағыш әсері бар, холестерин алмасуын жақсартады; куркула – Turmetis extract, антиоксидантты, антисептикалық, ауруды сездірмейтін, өт айдағыш және иммуномодуляциялық әсері бар.

Асқорыту ферменттерінің құрамына панкреатин, липаза, бромелаин, папаин, амилаза, амилогликозидаза, протеаза, целлюлаза, лактаза, гемицеллюлаза кіреді.

Комплекстік ферменттік препараттар құрамына кіретін бромелаин және папаин келесі қасиеттерге ие (кесте 14). Бромелаин – жоғары молекулалы гликопептид, белоктарды поли- және олигопептидтерге дейін ыдыратады, рН 3,0-8,0 биологиялық активтілігін сақтап қалады; қабынуға қарсы және иммуномодуляциялық әсері бар. Папаин – монотиолды цистеинді эндопротеаза, рН 3- 12 кезінде активті, ақуыздары полипептидтер мен амин қышқылдарына дейін ыдыратады, фибринолиттік әсері бар; папайя ағашынан алынады.

 

Гидролитикалық ферменттердің (бромелаин и папаин) әсер ету спектрі

Фермент Ісінудің төмендеуі Тромболиз Фибри-нолиз АИК ыдыратуы Рецепторлар модуляциясы Клеткалық белсенділік
Бромелаин + + + + + + + + + +
Папаин + + + - + + + + + +

 

Аналитикалық реактивтері ретінде

Биосенсорлы құралдар құрамында биоселективті материал ретінде глюкозооксидаза (қандағы глюкоза концентрациясын анықтау), холестеролоксидаза (қандағы холестерин), липаза (қандағы триацилглице-ридтер), уреаза (қандағы мочевина концентрациясын анықтау)

Қан сарысуындағы глюкоза концентрациясын анықтау үшін 2 фермент қолданылады – глюкозооксидаза және пероксидаза: глюкоза глюкозооксидазаның әсерінен глюконат және сутегі пероксидіне эквимолярлы мөлшерде тотығады. Сутегі пероксиді пероксидаза жылдамдататын тотығу конденсация реакциясы арқылы оңай анықталады. Глюкозооксидаза және пероксидаза әсері нәтижесінде 2 боялмаған субстраттар - фенолдың хлорлы туындылары, 4-аминофеназон - боялған өнімге айналады, олардың концентрациясын фотоэлектрокалориметрмен анықтайды.

 

Ферменттерді қолданудың перспективті бағыттары

1) Адамның лимфоретикулосаркомасы және жедел лимфобластты лейкоз емінде микробтық фермент L-аспарагиназаның қолданылуы сыналды. Бұл ферментті алу технологиясында E.сoli, Serratia marcescens, Erwinia caravotora-ның мутантты штамдары қолданылады. Сонымен қатар Er. сaravotorа–дан алынған L-аспарагиназа ферментінің суперэкспрессивті генін геномына трансфицирленген E.coli рекомбинантты штамы алынды.

L-аспарагиназа 1904 ж. жануар тінінде, кейін өсімдіктерде табылған. Фермент нәтижесінде аспарагин қышқылы және аммиак түзілетін аспарагиннің гидролизін катализдейді, азот және сутегі алмасуындағы маңызды фермент болып табылады. 1953 ж. зерттеу бойынша теңіз шошқасының қанында жоғары мөлшерде кездесетін L-аспарагиназа ферментінің әсерінен тышқандарда экспериментальды лейкоз тежелді. Ісікке қарсы әсер механизмі тіндерде L-аспарагин концентрациясының төмендеуіне негізделген, нәтижесінде ісіктік клеткаларда ақуыз синтезі төмендейді, ол болса ісіктің басылуына алып келеді. L-аспарагиназаның барлық түрі ісікке қарсы әсерге ие емес. E.coli, Erwinia carotovora, Erwinia chrysanthemi, Psеudomonas fluorescens – тің L-аспарагиназа ферментінің ісікке қарсы әсері айқын. Ал Pseudomonas geniculata, Saccharomyces cerevisiae-дағыбұл фермент ісікке әсер етпейді. Нативті микробты аспарагиназа анафилактикалық шокқа алып келетін аллергиялық реакциялар шақыруы мүмкін. Сондықтан аспарагиназаның антигенді детерминантасын эпитопты картасын жасаған кейін ферменттің антигендік активтілігі 8 есе төмендеген модифицирленген, рекомбинантты формалары алынды.

L-аспарагиназаны алу және тазарту технологиясы: балластты ақуыздарды жою (термоөңдеу, органикалық еріткіштермен және аммоний сульфатымен макромолекулаларды фракциялау):

1) 2 этапты хроматографяии; метанолмен фракциялау, этанолмен кристалды ферментті тұндыру, сефароза сорбентін қолдану арқылы аффинді хроматография. ПЭГ, альбумин, полисахаридтерде иммобилизденген аспарагиназа препараттары алынған, препараттың липосомалы формасын алу және ферментті нанобөлшектерге инкапсульдеу технологиялары өндірілуде;

2) Қант диабеті патогенезінде клеткалардың инсулинге сезімталдығының болмауының дамуында диацилглицеролкиназа-дельта (ДГК-дельта) ферментінің маңызы зор. ДГК-дельта жеткіліксіздігі кезінде клетка инсулинге әлсіз жауап әсерінен клеткада глюкоза, липид алмасу бұзылады. Бұл фермент глюкозаға тәуелді болып келеді, яғни қанда глюкоза көбейген сайын фермент түзілуі төмендейді;

3) АВО жүйесінің эритроцитарлы антигендерін ыдырататын ферменттер бөліп алынған. Ферментпен II–IV қан тобын өңдегенде А және В антигендері жойылады, нәтижесінде бұл қанды барлық науқастарға құюға болады. АВО жүйесі бойынша қан топтары эритроциттерде осы антигендердің болуымен ерекшеленеді. I қан тобында ешқандай антигендер жоқ, сондықтан бұл топты барлық донорларға құюға болады.

Elizabethkingia meningosеpticum бактериясы А антигенін, ал Bacteroides fragilis – В антигенін жақсы ыдырататын болып шықты. Осылайша микроорганизмдер ферментін қолдана отырып құрамында АВО жүйесі антигендері жоқ донорлық қанды өндірістік масштабта өндіру мүмкіндігі болып отыр. Бірақ бұл әдісті қазіргі уақытта тек резус-теріс қанмен жүргізуге болады.

 

 

Есептерді шығару :

1. Энзимопатияларды емдеуде көптеген дәрілік препараттар қолданылады: олар ферменттер, фермент ингибиторы немесе активаторы, кофермент синтезі үшін субстраттар болуы мүмкін. Нөмерленген дәрілік препараттарға әріптік жауапты таңдаңыз.

Фермент – пепсин, трипсин

Кофермент синтезі үшін субстрат – тиамин, рибофлавин

Фермент ингибиторы – трасилол, прозерин

Фермент активаторы – HCL

2. Кофактор қатысында ферменттер қалай өзгереді?

Кофактор (кофермент) апоферменттің каталиттік активті конформа­циясы­ның (ү.р.қ. немесе т.р.қ.) тұрақты қалыптасуын камтамассыз етеді. Активті орталықтың құрамына кіріп, катализге тікелей қатысады, апо­ферменттің әсер ету ерекшелігіне ықпал етеді. Апофермент ферменттің өзіне тән субстраттық ерекшелігі мен жоғары каталиттік активтілігін қамтамассыз етеді. Сондықтан апофермент пен кофермент байланыспа­ған болса фермент өзінің каталиттік қызметін атқара алмайды.

Ферментте каталиттік қызметті кофермент атқарады. Оның әсері белоктық полипептидтік фрагменттің қатысуынсыз жүрмейді.

Коферменттердің қызметі олардың электрондарды аралық тасымалдауда, кейбір атомдар мен қызметік топтарды (—H; —NH2; —CH3 және т.б.) бір қосылыстан екіншіге ауыстыру болып табылады. Нәти­жесінде химиялық өзге Сонымен бірге, кейбір моносахаридтердің фосфорлық эфирлері, липой қышқылдары және т. б. көптеген заттарда

коферменттік қызметі атқаратындығы белгілі болды.

Бір ғана кофермент әртүрлі белоктарға байланысып әртүрлі реакцияларды катализдеуі мүмкін. Пиридоксальфосфат бір жағдайда трансаминденуді жүргізеді.

Бір компонентті ферменттердің (фермент-протеин) каталиттік қыз­меті құрылымында активтік каталиттік субстраттық, аллостерлік орта­лықтардың болуымен тығыз байланысты.

Фермент белсенділігін реттеудегі металл иондарының рөлі. Мысалы: протеинкиназа С ферментінің активаторыСа2+ ионы.

Схема 1

Схема 2

Схема 3

1


Сейчас читают про: