Текст лекции №

22 23 24 25 26 27 28

ПЕНЗЕНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Схема окисления антрацена как прична его токсичности

Химический канцерогенез

Нормальный метаболизм парацетамола и причины его токсичности

Органотоксичность

Иногда от обезвреживания становится хуже

Строение глутатиона

Строение основных кислот реакций конъюгации

Конъюгацию с глутатионом, приводящую к образованию меркаптуровых кислот, принято рассматривать в качестве основного механизма детоксикации.

Реакции биотрансформации обеспечивают превращение молекул в полярные, гидрофильные вещества, которые лучше удаляются с мочой. Но иногда такие соединения не детоксицируются, а наоборот, становятся более реакционно способными и являются более токсичными, чем их предшественники. В обычных условиях подобные ситуации встречаются редко и не выражены, т.к. мощности систем конъюгации и окисления достаточно. Однако при субстратной перегрузке этих систем, их истощении или при заболеваниях печени доля подобных реакций возрастает и может иметь клиническое значение, что выражается в органотоксичности и химическом канцерогенезе.

В качестве примера рассмотрим метаболизм парацетамола. Обычно парацетамол (ацетаминофен) большей частью конъюгирует с глюкуроновой и серной кислотами и небольшая его доля окисляется цитохромом Р₄₅₀, которая далее связывается с глутатионом. При неблагоприятных ситуациях (например, передозировка) доля окисленного парацетамола возрастает, и он начинает взаимодействовать с клеточными белками и нуклеиновыми кислотами, ингибируя их и вызывая гибель клеток.

В настоящее время насчитывают до 150 соединений, могущих вызвать онкологические заболевания, им приписывают от 5% до 20% случаев всех опухолей. Все канцерогены подразделяют на:

· природные, например, вулканический дым и пепел, металлы (мышьяк, ртуть),

· антропогенные, например, тиомочевина, бензол.

В промышленности широко используется около 20 канцерогенных веществ: это амины (рак мочевого пузыря), соединения кадмия (рак простаты), хрома (рак легких), никеля (рак носовой полости и легких).

Канцерогены могут быть полные, которые вызывают опухоль в месте нанесения, и проканцерогены, когда безвредное соединение, подвергаясь превращениям, становится токсичным.

По одной из теорий канцерогенеза, развитие раковых заболеваний стимулируют ароматические соединения, подвергающиеся микросомальному окислению. К примеру, находящийся в каменноугольной смоле бензантрацен после окисления цитохромом Р₄₅₀ превращается в канцерогенные эпоксид и бензантрацендиол.