Антикоагулянты прямого действия

Гепарин оказывает свое действие на факторы свертывания крови только после образования комплекса с эндогенным антикоагулянтом антитромбином III. Гепарин вы­зывает конформационные изменения в молекуле антитромбина III, что приво­дит к ускорению ингибирования факторов свертывания крови.

Основное действие комплекса гепарин—антитромбин III направлено против тромбина и фактора Ха, но механизмы ингибирования этих факторов имеют не­которые отличия. Для инактивации тромбина необходимо, чтобы гепарин свя­зался как с молекулой антитромбина III, так и с молекулой тромбина. В то же время быстрая инактивация фактора Ха комплексом гепарин-антитром­бин III не требует связывания этого фактора с гепарином..

Применяют гепарин для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда, для предупреждения тромбоза периферических артерий, при протези­ровании клапанов сердца и экстракорпоральном кровообращении. Дозируют ге­парин в единицах действия (ЕД).

Наиболее частым осложнением гепаринотерапии являются кровотечения, при­чиной которых может быть угнетение функции тромбоцитов или уменьшение их количества (тромбоцитопения). Связывание гепарина с фактором Виллебранда, по-видимому, объясняет его ингибирующее воздействие на адгезию и агрегацию тромбоцитов. В таких случаях гепарин отменяют, а при серьезных кровотечени­ях, кроме того, вводят внутривенно протамина сульфат, который нейтра­лизует гепарин, образуя с ним нерастворимый комплекс.

При длительном введении гепарина (более 3 мес) может развиться остеопороз. Это особенно важно учитывать при назначении гепарина во время беремен­ности. Довольно редким осложнением гепаринотерапии является гиперкалиемия, связанная с ингибированием синтеза альдостерона в надпочечниках.

Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины Получают их путем фракционирования, гидролиза или деполимеризации обыч­ного (нефракционированного) гепарина. Эти препараты, также, как и гепарин, действуют на факторы свертывания в комплексе с антитромбином III, но отлича­ются от гепарина следующими свойствами:

• в большей степени угнетают активность фактора Ха, чем фактора 2а;

• обладают большей биодоступностью при подкожном введении (низкомоле­кулярные гепарины - около 90%, стандартный гепарин - 20%);

• действуют более продолжительно, что позволяет их вводить 1—2 раза в сутки;

• имеют меньшее сродство к фактору 4 тромбоцитов и поэтому реже, чем стан­дартный гепарин, вызывают тромбоцитопению;

• меньше опасность развития остеопороза.

Низкомолекулярные гепарины в основном применяют для профилактики и лечения тромбоза глубоких вен (в особенности, после хирургического вмешатель­ства), для предупреждения тромбоэмболии легочной артерии, а также при неста­бильной стенокардии и инфаркте миокарда.

Низкомолекулярные гепарины, так же, как и препараты нефракционированного гепарина, могут вызвать кровотечения. В первые дни лечения возможна уме­ренная тромбоцитопения. Низкомолекулярные гепарины в ряде случаев повы­шают активность печеночных ферментов, могут вызвать аллергические реакции. Эффекты низкомолекулярных гепаринов не полностью устраняются протамина сульфатом.

Гепариноиды — сульфатированные гликозаминогликаны, родственные по структуре гепарину. Так же, как гепарин, усиливают ингибирующее действие ан­титромбина III на факторы свертывания крови. К данной группе принадлежат данапароид и сулодексид. Получают эти препараты из слизистой оболочки кишечника свиньи.

Данапароид (Органон) содержит смесь гепаран сульфата, дерматан суль­фата и хондроитин сульфата. Данапароид более выраженно ингибирует фактор Ха, чем протромбин. Препарат вводят под кожу при профилактике и лечении ве­нозных тромбозов. Данапароид не связывается с фактором 4 тромбоцитов, по­этому не вызывает тромбоцитопению. Вследствие этого он показан в тех случаях, когда терапия гепарином осложняется тромбоцитопенией (см. стр. 347).

Сулодексид (Вессел Дуэ Ф) состоит из смеси гепаран сульфата и дерматан сульфата. Сулодексид в большей степени снижает активность фактора Ха, мало влияя на активность протромбина. Препарат повышает фибринолитическую активность, оказывает защитное действие на эндотелий сосудов, обладает гипо-липидемическими свойствами.

Антитромбин III необходим для проявления антикоагулянтного действия ге­парина, а также низкомолекулярных гепаринов и гепариноидов. При наследствен­ной недостаточности антитромбина III используют его препарат, который вводят внутривенно. При длительном применении гепарина увеличивается потребление антитромбина III, вследствие чего его концентрация в крови заметно снижается. Это уменьшает эффективность проводимой гепаринотерапии. В таких случаях также вводят антитромбин III.

Гирудин как и гепарин, относится к антикоагулянтам, действующим непосред­ственно в крови, но в отличие от него является прямым ингибитором тромбина. Гирудин избирательно связывается с тромбином и инактивирует его без участия антитромбина III. Ингибирование носит необратимый характер. В отличие от ге­парина гирудин обладает способностью ингибировать тромбин, связанный с тром­бом, и, таким образом, задерживает рост тромба. Гирудин не взаимодействует с фактором 4 тромбоцитов и поэтому не вызывает тромбоцитопению.