Препараты гормонов эпифиза

Эпифиз (шишковидная железа) играет ключевую роль в механизмах циркади-анных (околосуточных) ритмов. Гормоном эпифиза является мелатонин.

Мелатонин (Мелаксен) — синтетический аналог естественного мелатони­на. Нормализует циркадные ритмы, ускоряет адаптацию к быстрой смене часовых поясов, нормализует психоэмоциональный статус при десинхронозах, регулирует нейроэндокринные функции, проявляет им­муностимулирующие и антиоксидантные свойства. Наиболее выраженным явля­ется снотворное действие при бессонницах, связанных со сменой часовых по­ясов. Это проявляется ускорением засыпания, уменьшением количества ночных пробуждений, возрастанием эффективности сна при одновременном увеличении количества и эмоциональной насыщенности сновидений.

Показания к применению: в качестве снотворного средства, для нормализа­ции биологического ритма при смене часовых поясов.

Побочные эффекты: в первую неделю приема возможны отеки и сонливость по утрам.

Противопоказания: аутоиммунные заболевания, заболевания крови (лимфома, лейкемия), почечная недостаточность.

31.1.3. Препарат гормона паращитовидных желез
Препараты гормона С-клеток щитовидной железы (кальцитонин)

Паращитовидные железы инкретируют паратгормон. Выделяющийся паратгормон: 1) стимулирует активность остеокластов, что приводит к мобилизации кальция из «ко­стных депо», 2) снижает выведение кальция почками и 3) увеличивает всасыва­ние кальция из кишечника. В результате концентрация ионизированного каль­ция в плазме крови возрастает. Указанные эффекты паратгормон оказывает и сам по себе и за счет накопления в организме кальцитриола (концентрация кото­рого увеличивается под действием паратгормона). Кроме того, паратгормон усиливает выведение фосфатов, что приводит к уменьшению их концентрации в плазме крови.

Паратиреоидин — препарат естественного паратгормона, получаемый из паращитовидных желез крупного рогатого скота.. При длительном применении паратиреоидина возможно формирова­ние толерантности (привыкания), в связи с чем применение препарата следует прекращать сразу после устранения гипокальциемии. После отмены паратирео­идина назначают препараты витамина D и диету, богатую кальцием и бедную фосфором.

Кальцитонин Выделяясь, па­ратгормон снижает резорбцию кальция из костной ткани и реабсорбцию каль­ция (и фосфатов) в проксимальных извитых канальцах нефрона, что приводит к понижению концентрации ионов кальция в плазме крови. Терапевтически ценной является не столько способность гормона вызывать гипокальциемию, сколько способность подавлять декальцификацию костей. Паратгормон стиму­лирует специфические рецепторы остеокластов и снижает их активность. Таким образом, он препятствует развитию и прогрессированию остеопороза и дру­гих заболеваний, связанных с деструкцией костной ткани. Кроме того, отмечает­ся выраженное болеутоляющее действие, что, вероятно, связано с центральным действием кальцитонина. В медицинской практике применяются препараты естественного кальцитонина, получаемые из разного сырья, а также синтетичес­кие аналоги.

Кальцитрин - препарат кальцитонина из щитовидных желез свиней, вво­дят внутримышечно и подкожно.

Показания к применению: остеопороз, костная болезнь Педжета (деформиру­ющий остит), замедление срастания костей после переломов, боли в костях, свя­занные с остеолизом.

Побочные эффекты: приливы, головокружения, повышение АД.

Противопоказания: гипокальциемия, не следует назначать детям до 6 лет ввиду отсутствия опыта применения.

Миакальцик — препарат синтетического кальцитонина лосося. По срав­нению с кальцитонином млекопитающих, обладает более выраженным аффини­тетом к рецепторам. В связи с этим оказывает более выраженное и продолжи­тельное действие. Препарат выпускается в дозированном назальном аэрозоле, содержащем 14 доз (200 ME каждая). Эффект развивается в течение часа от мо­мента ингаляции. Т_1/216-43 мин. Суточная доза (200 - 400 ME) может быть вве­дена одномоментно. Показания к применению, побочные эффекты и противо­показания такие же, как у кальцитрина.

 

 

92. Препараты гормонов щитовидной железы. Антитиреоидные средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

 

Гормоны щитовидной железы играют основополагающую роль в регуляции обмена веществ, а также в регуляции процессов роста и развития.

Влияние тиреоидных гормонов на обмен веществ проявляется активацией практически всех видов субстратного обмена (углеводного, жирового и белково­го). При этом действие Т₃ и Т₄ может осуществляться разными механизмами: 1) путем прямой стимуляции некоторых ферментов углеводного обмена; 2) через посредство других гормонов: инсулина, глюкагона, глюкокортикоидов; 3) через посредство катехоламинов. В целом действие тиреоидных гормонов проявляется усилением основного обмена и повышением потребности тканей в кислороде, повышением температуры тела (особенно в ответ на охлаждение), усилением ра­боты сердца (повышение силы, частоты сердечных сокращений, увеличение сер­дечного выброса). Тканями-мишенями для тиреоидных гормонов являются серд­це, почки, печень и двигательные мышцы. Половые железы, мозг и селезенка не чувствительны к тиреоидным гормонам.

Особого внимания заслуживает стимулирующее действие тиреоидных гормо­нов на рост и развитие. Частично это связано с прямым влиянием Т₃ и Т₄ на тка-

и. Частично - с их способностью усиливать выделение и эффекты гормона рос­та. Кроме того, тиреоидные гормоны увеличивают чувствительность тканей к па-ратгормону и кальцитонину, что способствует нормальному формированию ске­лета, развитию и нормализации функций мышечной и нервной ткани.

Механизм действия тиреоидных гормонов связан с их способностью стимули­ровать специфические рецепторы, находящиеся внутри клеток. После входа в цитоплазму тироксин превращается в трийодтиронин (и, следовательно, может рассматриваться как предшественник). Стимуляция специфических рецепторов приводит к активации транскрипции матричной РНК и, следовательно, к усиле­нию синтеза белка. Трийодтиронин в 3 - 5 раз активнее тироксина.

Нарушения функции щитовидной железы могут проявляться ее гипофункци­ей (

Медикаментозная коррекция расстройств щитовидной железы производится следующими группами препаратов:

1. Средства, используемые при гипотиреозе (средства заместительной терапии,
препараты гормонов щитовидной железы).

2. Средства, используемые при гипертиреозе (антитиреоидные средства).
Средства, применяемые при гипотиреозе

При гипотиреозе применяют препараты гормонов щитовидной железы, пре­параты нерадиоактивного неорганического йода, комбинированные препараты гормонов щитовидной железы и неорганического нерадиоактивного йода.

Лиотиронин (Трийодтиронина гидрохлорид) — синтетический аналог естественного трийодтиронина (Т₃).

Показания к применению: первичный гипотиреоз, микседема, кретинизм, эндемический и спорадический зоб, цереброгипофизарные заболевания с гипо-тиреоидизмом, гипотиреоидное ожирение, рак щитовидной железы, диагности­ка гипотиреоза.

Побочные эффекты: тахикардия, аритмии, стенокардия, сердечная недоста­точность, раздражительность, головная боль, аллергические реакции, подавле­ние выделения ТТГ (по принципу обратной отрицательной связи).

Противопоказания: тиреотоксикоз, сахарный диабет, кахексия, надпочечни-ковая недостаточность (болезнь Аддисона), стенокардия.

Левотироксин натрий является синтетическим аналогом тироксина (Т₄). Действует несколько слабее и медленнее, чем лиотиронин — лечебный эф­фект наступает через 3—4 сут и достигает максимума через 10-15 сут.

Тиреоидин - препарат, получаемый из высушенных и обезжиренных щи­товидных желез убойного скота. Препарат действует аналогично лиотиронину (см. стр. 404), но несколько (в 3—5 раз) слабее влияет на обмен веществ. Показания, побочные эффекты и противопоказания сходны с та­ковыми для лиотиронина.

Калия йодид (Йодид) — препарат неорганического нерадиоактивного йода. Действие препарата неодинаково в зависимости от применяемых доз и содержа­ния йода в организме. При недостатке йода препарат возмещает его дефицит в организме и восстанавливает нарушенный синтез тиреоидных гормонов. Это свой­ство препарата может быть использовано при гипотиреозе. При нормальном со­держании йода в организме препарат создает его избыток и, по принципу обрат­ной отрицательной связи, угнетает инкрецию ТТГ аденогипофизом. Это свойство препарата может быть использовано для профилактики эндемического зоба. Кро­ме того, калия йодид, накапливаясь в щитовидной железе, защищает ее от дей­ствия радиации, препятствуя накоплению в ней радиоактивного йода. В качестве индивидуального препарата калия йодид используется главным образом для про­филактики развития зоба при недостаточности йода (100-200 мкг в сутки). При этом могут возникнуть побочные эффекты в виде аллергических реакций, тахи­кардии и бессонницы.

Средства, применяемые при гипертиреозе

Лечение гипертиреоза осуществляется хирургическими, фармакотерапевтическими методами и их комбинацией.

Фармакотерапевтическая коррекция осуществляется так называемыми «ан-титиреоидными» препаратами. Они могут быть представлены следующими группами:

1. Препараты, разрушающие клетки фолликулов щитовидной железы.

2. Препараты, нарушающие захват йода железой.

3. Препараты, угнетающие синтез тиреоидных гормонов.

4. Препараты, угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом.

Препараты радиоактивного йода (¹³¹1) широко используются за рубежом, счи­таясь антитиреоидными средствами «первого ряда». Радиоактивный йод захва­тывается щитовидной железой и включается в тироглобулин (как и нерадиоак­тивный йод). Изотоп излучает у-лучи и р-частицы. При этом р-частицы оказывают цитотоксическое действие на клетки эпителия фолликулов. Период полураспада радиоактивного изотопа йода 8 сут, при этом излучение регистрируется около 2 мес. После однократного применения антитиреоидное действие радиоактивного йода сохраняется 1-2 мес.

Калия перхлорат тормозит способность щитовидной железы захваты­вать и накапливать йод. Применяется внутрь, как правило, при легких и средних формах токсического зоба. Курс лечения в среднем 12 мес. Препарат вызывает серьезные побочные эффекты: угнетение кроветворения (лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, апластическая анемия), гепатотоксическое действие, струмогенный эффект (развитие зоба по принципу обратной отрицательной связи).

Тиамазол (Мерказолил, Метизол, Тирозол), блокируя пероксидазу, угнета­ет йодирование тирозина, в связи с чем уменьшается синтез трийодтиронина и тетрайодтиронина (тироксина). Применяется внутрь обычно при диффузном ток­сическом зобе. В терапевтических дозах хорошо переносим. Возможные побоч­ные эффекты: тошнота, рвота, угнетение кроветворения, увеличение размеров щитовидной железы (по принципу обратной отрицательной связи).

Угнетают продукцию ТТГ аденогипофизом препараты неорганического нера­диоактивного йода (см. выше), в связи с чем могут использоваться для профи­лактики струмогенного действия калия перхлората и тиамазола.

 

 

93. Препараты инсулина. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

 

Инсулин представляет собой полипептид, состоящий из двух цепочек - А и В, соединенных между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулин синтезируется в ап­парате Гольджи. Инкреция инсу­лина имеет пульсирующий характер с периодом 15—30 мин. В течение суток в системный кровоток выделяется 5 мг инсулина, а всего в поджелудочной железе содержится (с учетом препроинсулина и проинсулина) 8 мг инсулина. Секреция инсулина регулируется нейрональными и гуморальными факторами. Парасим­патическая нервная система (через посредство М₃-холинорецепторов) усиливает, а симпатическая нервная система (через посредство а₂-адренорецепторов) угне­тает выделение инсулина. Соматостатин, продуцируемый D-клетками угнетает, а некоторые аминокислоты (фенилаланин), жирные кислоты, глю­кагон, амилин и глюкоза усиливают выделение инсулина. При этом уровень глюкозы в плазме крови является определяющим фактором регуляции выделе­ния инсулина. Глюкоза проникает в р-клетку и запускает цепь метаболических реакций, в результате чего в (β-клетках увеличивается концентрация АТФ. Это ве-щество блокирует АТФ-зависимые калиевые каналы и мембрана Р-клетки при­ходит в состояние деполяризации. В результате деполяризации увеличивается частота открытия потенциалзависимых кальциевых каналов. Концентрация ионов кальция в Р-клетках увеличивается, что приводит к усилению экзоцитоза инсулина.

Инсулин регулирует обмен углеводов, жиров, белков, а также рост тканей. Механизм влияния инсулина на рост тканей тот же, что и у инсулиноподобных факторов роста (см. соматотропный гормон). Влияние инсулина на обмен веществ в целом можно охарактеризовать как анаболическое (усиливается синтез белка, жиров, гликогена), при этом первоочередное значение имеет влияние инсулина на углеводный обмен.

Чрезвычайно важно отметить, что указанные в табл. 31.1 изменения обмена веществ в тканях сопровождаются снижением уровня глюкозы в плазме крови (гипогликемией). Одной из причин гипогликемии является увеличение захвата глюкозы тканями. Движение глюкозы через гистогематические барьеры осуще­ствляется посредством облегченной диффузии (энергонезависимого транспор­та по электрохимическому градиенту через специальные транспортные систе­мы). Системы облегченной диффузии глюкозы называются GLUT. Указанные в табл. 31.1 адипоциты и волокна поперечно-полосатых мышц содержат GLUT 4, через которые глюкоза и входит в «инсулинозависимые» ткани.

Таблица 31.1. Влияние инсулина на обмен веществ

 

Тип обмена	Гепатоциты	Адипоциты	Волокна поперечно­полосатых мышц
Углеводный	Глюконеогенез Гликогенолиз Гликолиз Гликогенез	Захват глюкозы Синтез глицерина	Захват глюкозы Гликолиз Гликогенез
Жировой	Липогенез Липолиз	Синтез триглицеридов Синтез жирных кислот Липолиз
Белковый	Распад белка		ТЗахват аминокислот Т Синтез белка

 

При недостаточной продукции эндогенного инсулина возникает сахарный диабет. Его основными симптомами являются гипергликемия, глюкозурия, по-лиурия, полидипсия, кетоацидоз, ангиопатии и др.

Инсулиновая недостаточность может быть абсолютной (аутоиммунный про­цесс, приводящий к гибели островкового аппарата) и относительной (у пожилых и тучных людей). В связи с этим принято различать сахарный диабет 1 типа (аб­солютная инсулиновая недостаточность) и сахарный диабет 2 типа (относитель­ная инсулиновая недостаточность). При обеих формах сахарного диабета показа­на диета. Порядок же назначения фармакологических препаратов при разных формах диабета неодинаков.

Противодиабетинеские средства

Применяемые при диабете 1 типа

1. Препараты инсулина (заместительная терапия)

Применяемые при диабете 2 типа

1. Синтетические противодиабетические средства

2. Препараты инсулина

Препараты инсулина

Препараты инсулина можно рассматривать как универсальные антидиабети­ческие средства, эффективные при любой форме диабета. Диабет 1 типа иногда называют инсулинозависимым или инсулинопотребным. Лица, страдающие та­ким диабетом, пожизненно применяют препараты инсулина в качестве средств заместительной терапии. При сахарном диабете 2 типа (иногда называется инсу-линонезависимым) лечение начинают с назначения синтетических противодиа-бетических средств. Препараты инсулина таким больным назначают лишь при неэффективности высоких доз синтетических гипогликемических средств.

Препараты инсулина могут производиться из поджелудочных желез убойного скота — это бычий (говяжий) и свиной инсулин. Кроме того, существует генно-инженерный способ получения человеческого инсулина. Препараты инсулина, получаемые из поджелудочных желез убойного скота, могут содержать примеси проинсулина, С-белка, глюкагона, соматостатина. Современные технологии по-зволяют получать высокоочищенные (монокомпонентные), кристаллизованные и монопиковые (хроматографически очищенные с выделением «пика» инсули­на) препараты.

Активность препаратов инсулина определяется биологическим путем и выра­жается в единицах действия. Применяется инсулин только парентерально (под­кожно, внутримышечно и внутривенно), поскольку, являясь пептидом, разруша­ется в ЖКТ. Подвергаясь протеолизу в системном кровотоке, инсулин имеет невысокую продолжительность действия, в связи с чем были созданы препараты инсулина пролонгированного действия. Их получают методом преципитации инсулина с протамином (иногда в присутствии ионов Zn, для стабилизации про­странственной структуры молекул инсулина). В результате получается либо амор­фный солид, либо относительно малорастворимые кристаллы. При введении под кожу такие формы обеспечивают эффект депо, медленно высвобождая инсулин в системный кровоток. С физико-химической точки зрения пролонгированные формы инсулина являются суспензиями, что служит препятствием к их внутри­венному введению. Одним из недостатков пролонгированных форм инсулина является длительный латентный период, поэтому иногда их комбинируют с непролонгированными препаратами инсулина. Такая комбинация обеспечивает быстрое развитие эффекта и его достаточную продолжительность.

Препараты инсулина классифицируют по продолжительности действия (ос­новной параметр):

1. Инсулин быстрого действия (начало действия обычно через 30 мин; макси­мум действия через 1,5-2 ч, общая продолжительность действия 4—6 ч).

2. Инсулин длительного действия (начало через 4—8 ч, пик спустя 8—18 ч, об­щая продолжительность 20—30 ч).

3. Инсулин средней длительности действия (начало через 1,5-2 ч, пик спустя 3-12 ч, общая продолжительность 8—12 ч).

4. Инсулин средней длительности действия в комбинациях.

Препараты инсулина быстрого действия могут использоваться как для систе­матического лечения, так и для купирования диабетической комы. С этой целью их вводят внутривенно. Пролонгированные формы инсулина внутривенно вво­дить нельзя, поэтому основная сфера их применения — систематическое лечение сахарного диабета.

Побочные эффекты. В настоящее время в медицинской практике применяют­ся либо генно-инженерные человеческие инсулины, либо высокоочищенные сви­ные. В связи с этим осложнения инсулинотерапии встречаются относительно ред­ко. Возможны аллергические реакции, липодистрофии на месте инъекций. При введении слишком высоких доз инсулина или при недостаточном поступлении алиментарных углеводов может развиться чрезмерная гипогликемия. Ее крайним вариантом является гипогликемическая кома с потерей сознания, судорогами и явлениями сердечно-сосудистой недостаточности. При гипогликемической коме больному следует вводить внутривенно 40% раствор глюкозы в количестве 20—40 (но не более 100) мл.

Поскольку препараты инсулина применяются пожизненно, следует иметь в виду, что их гипогликемическое действие может изменяться другими препара­тами. Усиливают гипогликемическое действие инсулина: α-адреноблокаторы, β-адреноблокаторы, тетрациклины, салицилаты, дизопирамид, анаболические стероиды, сульфаниламиды. Ослабляют гипогликемическое действие инсули­на: β-адреномиметики, симпатомиметики, глюкокортикостероиды, тиазидные диуретики.

Противопоказания: заболевания, протекающие с гипогликемией, острые за­болевания печени и поджелудочной железы, декомпенсированные пороки сердца.

Препараты генно-инженерного инсулина человека

Актрапид НМ — раствор биосинтетического человеческого инсулина ко­роткого и быстрого действия во флаконах по 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Может выпускаться в картриджах (Актрапид НМ Пен-филл) для использования в инсулиновой шприц-ручке Ново-Пен. В каждом кар­тридже 1,5 или 3 мл раствора. Гипогликемическое действие развивается через 30 мин, достигает максимума через 1-3 ч и длится 8 ч.

Изофан-инсулин НМ — нейтральная суспензия генно-инженерного инсулина средней продолжительности действия. Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1—2 ч, достигает мак­симума через 6-12 ч, продолжается 18-24 ч.

Монотард НМ- составная суспензия цинк-инсулина человека (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина. Флаконы по 10 мл сус­пензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7—15 ч, продолжается 24 ч.

Ультратард НМ — суспензия цинк-инсулина кристаллического. Флако­ны по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начи­нается через 4 ч, достигает максимума через 8-24 ч, продолжается 28 ч.

Препараты свиного инсулина

Инсулин нейтрал для инъекций (ИнсулинС, Актрапид МС) -ней­тральный раствор монопикового или монокомпонентного свиного инсулина ко­роткого и быстрого действия. Флаконы по 5 и 10 мл (1 мл раствора содержит 40 или 100 ME инсулина). Гипогликемическое действие начинается через 20-30 мин после подкожного введения, достигает максимума через 1—3 ч и длится 6-8 ч. Для систематического лечения вводят под кожу, за 15 мин до еды, начальная доза — от 8 до 24 ME (ЕД), высшая разовая доза — 40 ЕД. Для купирования диабе­тической комы вводят внутривенно.

Инсулин изофан - монопиковый монокомпонентный свиной изофан протамин инсулин. Гипогликемическое действие начинается через 1—3 ч, достига­ет максимума через 3-18 ч, продолжается около 24 ч. Наиболее часто используется как компонент комбинированных препаратов с короткодействующим инсулином.

Инсулин Ленте СПП — нейтральная составная суспензия монопиково­го или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% кристаллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 1—3 ч после подкожного введе­ния, достигает максимума через 7-15 ч, продолжается 24 ч.

Монотард МС- нейтральная составная суспензия монопикового или монокомпонентного свиного инсулина (содержит 30% аморфного и 70% крис­таллического цинк-инсулина). Флаконы по 10 мл суспензии (40 или 100 ME в 1 мл). Гипогликемическое действие начинается через 2,5 ч, достигает максимума через 7—15 ч, продолжается 24 ч.

 

 

94. Синтетические антидиабетические средства. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.

 

Одним из недостатков препаратов инсулина является невозможность энтераль-ного применения. В связи с этим в течение длительного времени делались по­пытки обнаружения гипогликемических средств, эффективных при приеме внутрь. В настоящее время такие препараты широко применяются при сахарном диабете 2 типа. Они имеют отличные от инсулина механизмы действия и пред­ставлены несколькими подгруппами:

1. Производные сульфонилмочевины.

2. Производные аминокислот.

3. Тиазолидиндионы.

4. Бигуаниды.

5. Ингибиторы α-глюкозидазы.

Производные сульфонилмочевины

Наиболее часто применяемая группа синтетических противодиабетических средств. Выделяют 2 поколения (генерации) производных сульфонилмочевины:

1-е поколение: карбутамид, толазамид, толбутамид;

2-е поколение: хлорпропамид, глибенкламид, гликлазид, глипизид, гликвидон.

Все производные сульфонилмочевины имеют многокомпонентный механизм гипогликемического действия. Главным компонентом является способность этих веществ стимулировать выделение эндогенного инсулина Р-клетками островко-вого аппарата. Такое действие препаратов является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов р-клеток.

Кроме того, производные сульфонилмочевины: 1) восстанавливают чувстви­тельность р-клеток к глюкозе; 2) увеличивают плотность инсулиновых рецепто­ров в инсулинозависимых тканях; 3) повышают чувствительность рецепторов к инсулину и улучшают трансдукцию пострецепторного сигнала.

Группа производных сульфонилмочевины в целом хорошо переносится боль­ными, однако имеет ряд фармакокинетических и фармакодинамических особен­ностей. Во-первых, производные сульфонилмочевины повышают аппетит. Это свойство расценивается как побочное действие, поскольку антидиабетическая терапия проводится на фоне диетической коррекции. Во-вторых, производные сульфонилмочевины связываются с белками плазмы крови, ввиду чего могут всту­пать в фармакокинетическое взаимодействие с нестероидными противовоспали­тельными средствами, антикоагулянтами непрямого действия и др. В-третьих, эти препараты проникают через плацентарный барьер, что следует учитывать при их назначении в период беременности. В-четвертых, производные сульфонилмоче­вины имеют недостаточную селективность в отношении калиевых каналов р-кле­ток, в связи с чем могут блокировать калиевые каналы кардиомиоцитов и ангио-миоцитов, что, в свою очередь, может приводить к увеличению смертности от заболеваний сердечно-сосудистой системы.

Толбутамид (Бутамид) относится к производным сульфонилмочевины пер­вого поколения. Гипогликемическое действие развивается в течение 1 ч (уровень глюкозы снижается на 30%), достигает максимума через 5—7 ч и продолжается около 12 ч. Назначается в дозе 1 г (2 таблетки по 0,5 г) 2 раза в сутки при сахарном диабете 2 типа.

Побочные эффекты: повышение аппетита, гипогликемия, при длительном применении - повышение смертности от заболеваний сердечно-сосудистой сис­темы. Парестезии, бессонница, головокружение, тошнота, рвота.

Противопоказания: гиперчувствительность, кетоацидоз, беременность, лактация.

Хлорпропамид (Диабенезе) отличается от толбутамида большей продол­жительностью действия (24—36 ч после однократного применения), более высо­кой активностью (назначают по 0,25—0,5 г 1 раз в сутки) и наличием «тетурамо-подобного» эффекта (угнетает альдегиддегидрогеназу, в связи с чем останавливает

окисление этилового спирта на стадии образования уксусного альдегида). О пос­леднем следует оповещать больных и рекомендовать воздерживаться от приема спиртных напитков на время лечения хлорпропамидом.

Глибенкламид (Манинил, Гилемал, Глюкобене, Даонил) отличается от тол-бутамида и хлорпропамида более высокой (на 2 порядка) активностью (назнача­ют по 0,005-0,001 г 1-2 раза в сутки). Гипогликемическое действие наступает через 2 ч, достигает максимума через 7—8 ч и продолжается до 24 ч. Кроме гипо-гликемического действия обладает также гиполипидемическим (снижает в плаз­ме крови уровень атерогенных липопротеинов) и антитромбогенным эффектами.

Глипизид (Антидиаб, Глибенез ретард, Минидиаб) отличается от глибен-кламида (и прочих производных сульфонилмочевины 2 поколения) относительно малым периодом полуэлиминации (t_1/2 3—4 ч), в связи с чем имеет менее выра­женную способность к кумуляции.

Гликвидон (Глюренорм) рассматривается как наиболее эффективное и хо­рошо переносимое производное сульфонилмочевины, в связи с чем может на­значаться лицам с заболеваниями печени и почек.

Гликлазид (Глиорал, Диабетон, Диабрезид, Реклид) в ходе метаболических изменений образует 8 метаболитов, один из которых оказывает выраженное вли­яние на микроциркуляцию. Это проявляется снижением агрегации тромбоцитов, снижением коагуляции (гепариноподобное действие), активацией фибринолиза, а также некоторым антиоксидантным действием. В связи с этим при применении гликлазида улучшается микроциркуляция, снижается выраженность ангиопатий, ретинопатии, нефропатий, улучшается васкуляризация и трофика конъюнктивы, уменьшаются признаки микрозастоя. Препарат особо показан при сахарном диабе­те 2 типа, осложненном ангиопатиями, ретинопатиями, нефропатиями.

Производные аминокислот

Натеглинид (Старликс) - производное фенилаланина. Как указывалось в общей части, некоторые аминокислоты способны активировать выделение инсу­лина Р-клетками островкового аппарата поджелудочной железы. На этом осно­вано гипогликемическое действие натеглимида. Очевидно, повышение выделе­ния инсулина при применении натеглимида является результатом блокады АТФ-зависимых калиевых каналов (5-клеток и повышения чувствительности Р-клеток к глюкозе (без изменения базального уровня инкреции инсулина). От­личительной особенностью препарата является короткий латентный период (не­сколько секунд) и небольшая продолжительность действия (не более 30 мин). В связи с этими свойствами препарат применяют для уменьшения постпранди-альной гипергликемии (повышение глюкозы в крови после приема пищи). С этой целью натеглимид назначают внутрь непосредственно перед едой (за 1-30 мин). Из побочных эффектов наиболее вероятны аллергические реакции.

Тиазолидиндионы

Пиоглитазон (Актос) повышает выделение инсулина (5-клетками остров­ков поджелудочной железы. Кроме того, пиоглитазон повышает чувствительность инсулинозависимых тканей к инсулину,что, вероятно, связано с сенсибилизаци­ей инсулиновых рецепторов. Это свойство тиазолидиндионов весьма ценно при формировании инсулинорезистентных форм сахарного диабета.

Бигуаниды

Метформин (Глюкофаг, Глиформин, Сиофор) - единственный представи­тель данной группы синтетических противодиабетических средств (буформин и фенформин выведены из употребления). Гипогликемическое действие метформина (и прочих бигуанидов) не является следствием увеличения секреции инсу­лина р-клетками поджелудочной железы. Детальный механизм действия не вполне ясен, но не вызывают сомнения следующие компоненты: 1) снижение всасыва­ния глюкозы в кишечнике; 2) увеличение захвата глюкозы скелетными мышца­ми; 3) увеличение утилизации глюкозы (стимуляция анаэробного гликолиза); 4) снижение продукции глюкозы гепатоцитами; 5) понижение уровня глюкагона в крови; 6) повышение чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину.

Метформин обладает рядом ценных свойств: снижает уровень атерогенных липопротеинов (ЛГТНГТ), холестерина, триглицеридов в плазме крови, уменьша­ет аппетит и массу тела.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (в особенности — диабет «тучных»).

Побочные эффекты: тошнота, рвота, понос, метеоризм, боли в животе. Ука­занные побочные эффекты, не являясь жизнеопасными, ограничивают примене­ние метформина, поскольку возникают довольно часто. Кроме того, возможен лактатный ацидоз. Его возникновение обусловлено тем, что метформин стиму­лирует анаэробный гликолиз, конечным продуктом которого является молочная кислота. \

Ингибиторы а-глюкозидазы

Акарбоза (Глюкобай) —является обратимым инги­битором панкреатической а-амилазы и кишечной мембранносвязанной а-глю­козидазы. В результате алиментарные полисахариды не расщепляются до дисахаридов (угнетение а-амилазы), а дисахариды не расщепляются до моносахаридов (угнетение а-глюкозидазы) и, таким образом, нарушается образование и вса­сывание моносахаридов в кишечнике. Выраженной гипогликемии препарат не вызывает, но при назначении перед приемом пищи снижает постпрандиальную гипергликемию.

Показания к применению: сахарный диабет 2 типа (чаще всего в комбинации с другими противодиабетическими средствами).

Побочные эффекты: метеоризм (отмечается у 20—30% пациентов), понос (от­мечается у 3% пациентов), боли в животе. Указанные эффекты связаны с тем, что не всосавшиеся углеводы ферментируются кишечной микрофлорой с выделе­нием газа.

Противопоказания: хронические воспалительные заболевания кишечника с нарушением функции всасывания.

Кроме указанных препаратов, в комплексном лечении сахарного диабета 2 типа могут использоваться фитотерапевтические средства. Чаще всего их применяют при легком течении заболевания как дополнение к диетотерапии, либо в комп­лексе с другими синтетическими антидиабетическими средствами.

Сбор «Арфазетин» имеет следующий состав:

- побегов черники — 20%;

- створок плодов фасоли обыкновенной 20%;

- корня аралии маньчжурской (или корневища с корнями заманихи) 15%;

- плодов шиповника 15%;

- травы хвоща полевого 10%;

- травы зверобоя 10%;

— цветков ромашки аптечной 10%.

Применение сбора позволяет сни­зить суточную дозу синтетических антидиабетических средств.

 

 

95. Препараты глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов. Профилактика побочных эффектов глюкокортикоидов.

 

Наиболее активными естественными глюкокортикоидами являются гидрокор­тизон (кортизол) и кортизон.

По преимущественному влиянию на обмен веществ основные кортикостероиды делятся на 2 группы: глюкокортикостероиды (глюкокортикоиды), синтези­руемые в сетчатой и пучковой зонах, и минералокортикостероиды (минералокор-тикоиды), синтезируемые в клубочковой зоне и в большей степени по сравнению с глюкокортикоидами влияющие на минеральный обмен (табл. 31.2).

Таблица 31.2. Метаболические эффекты кортикостероидов

 

Эффект	Следствие эффекта при длительном приеме больших доз
Глюкокортикоидные эффекты
Снижение уровня кортикотропина (АКТГ)	Угнетение функции и атрофия коры надпочечников
Снижение захвата глюкозы тканями Повышение глюконеогенеза Повышение уровня глюкозы в крови	Развитие стероидного сахарного диабета
Повышение катаболизма белка	Мышечное истощение, истончение кожи
Снижение синтеза белков (антител)	Повышение восприимчивости к инфекциям
Повышение катаболизма костной ткани	Задержка роста костей (у детей) и остеопороз
Повышение секреции НС1 и пепсина	Изъязвление слизистой оболочки желудка и пище­вода
Перераспределение жира с верхних и нижних конечностей на туловище и лицо	Округление и покраснение лица (лунообразное лицо). Появление багровых полос растяжения кожи (стрии)
Возбуждение ЦНС	Стероидные психозы (от эйфории до депрессии)
Минералокортикоидные эффекты
Повышение реабсорбции Na+	Задержка в организме натрия и воды. Гипокалиемия.
Повышение экскреции К+ и Н+	Артериальная гипертензия. Мышечная слабость

а) Препараты глюкокортикоидов

Аналоги естественных гормонов

Гидрокортизон (Гидрокортизона ацетат, Кортеф)

Синтетические производные гидрокортизона

Преднизолон (Преднизолона ацетат, Преднизолона гемисукцинат),

преднизон (Апо-преднизон), метилпреднизолон (Депо-медрол, Медрол,

Метипред, Солу-медрол, Урбазон)

Фторированные синтетические производные глюкокортикоидов

Дексаметазон (Дексазон), триамцинолон (Полкортолон, Кенакорт)

Глюкокортикоиды для местного применения

Бетаметазон (Целестодерм В, Целестон), дифлукортолона валерат,

клобетазон (Дермовейт), метилпреднизолона ацепонат (Адвантан), мометазон (Элоком), флуоцинолона ацетонид (Синафлан, Флуцинар), флуокортолон (Ультралан), флуметазона пивалат (Локакортен, Лоринден)

Глюкокортикоиды для ингаляционного применения

Беклометазон (Бекломет, Бекотид), будесонид (Апулеин, Пульмикорт), флунизолид (Ингакорт), флутиказона пропионат (Фликсоназе, Фликсотид)

В медицине используют 3 вида глюкокортикоидной терапии — заместитель­ная (восполнение недостатка глюкокортикостероидов в организме), супрессивная (подавление стероидогенеза в коре надпочечников путем торможения выработки кортиколиберина и АКТГ) и наиболее часто применяемая — патогенетическая (использование внеметаболических фармакотерапевтических эффектов глкжо-кортикоидов).

Главные внеметаболические эффекты глюкокортикостероидов, являющиеся основой их медицинского применения — противовоспалительный, иммуносуп-рессивный, противоаллергический и противошоковый. Также глюкокортикосте-роиды применяются в комплексной терапии лейкозов (см. гл. 42).

Механизм противовоспалительного действия глюкокортикоидов обусловлен несколькими факторами.

Глюкокортикоиды индуцируют синтез липокортина, который подавляет ак­тивность фосфолипазы А₂. Подавление гидролиза фосфолипазой А₂ мембранных фосфолипидов поврежденных тканей препятствует образованию арахидоновой кислоты. При нарушении образования арахидоновой кислоты выключается ее дальнейший метаболизм как по циклооксигеназному пути — с выключением син­теза простагландинов, так и по липоксигеназному пути - с выключением синтеза лейкотриенов. Этот эффект развивается наиболее быстро, при этом преимущественно подавля­ется развитие внешних признаков (симптомов) воспалительной реакции (боль, повышение температуры, отек и покраснение тканей в области воспаления). Про­тивовоспалительное действие глюкокортикоидов потенцируется их способнос­тью тормозить экспрессию гена циклооксигеназы 2-го типа, что также приводит к снижению синтеза простагландинов в очаге воспаления, в том числе провоспа-лительных простагландинов Е₂ и 1₂.

Глюкокортикоиды тормозят экспрессию молекул межклеточной адгезии в эндотелии кровеносных сосудов, что нарушает проникновение нейтрофилов й моноцитов в очаг воспаления. После введения глюкокортикоидов повышается концентрация нейтрофилов в крови (за счет их поступления из костного мозга и за счет ограничения миграции из кровеносных сосудов), что приводит к сниже­нию количества этих клеток в месте воспаления. Количество циркулирующих в крови лимфоцитов (Т- и В-клеток), моноцитов, эозинофилов и базофилов сни­жается за счет их перемещения из сосудистого русла в лимфоидную ткань. При этом подавляются функции лейкоцитов, и особенно тканевых макрофагов, что ограничивает их способность реагировать на антигены, митогены, микроорганиз­мы и вырабатывать кинины и пирогенные факторы. Эти изменения проявляются в максимальной степени через 6 ч и исчезают через 24—36 ч.

Механизмы иммуносупрессивного и противоаллергического действия глюко-кортикоидов основаны на метаболических эффектах (тор­можение синтеза белков, в том числе антител) и на уже описанных выше эффектах.

Глюкокортикоиды оказывают противошоковое действие. Механизм противо­шокового действия глюкокортикоидов связан с уменьшением синтеза фактора активации тромбоцитов (медиатора шока), а также с уменьшением экстранейро-нального захвата и повышением прессорного действия катехоламинов.

Применение глюкокортикоидов, как правило, используется при неэффектив­ности других методов лечения и сопровождается многочисленными побочными эффектами.

Локальные осложнения длительного применения — местная атрофия и сни­жение защитных свойств кожи и слизистых оболочек, нарушения пигментации и роста волос. Для профилактики развития вторичной кожной инфекции глюко­кортикоиды обычно комбинируют с антимикробными средствами.

Глюкокортикоиды по принципу обратной связи угнетают гипоталамоги-пофизарно-надпочечниковую систему, уменьшают выработку АКТГ. При резкой отмене глюкокортикоидов возможна острая недостаточность коры над­почечников.

Длительный прием глюкокортикоидов сопровождается развитием синдрома Иценко-Кушинга. Для этого синдрома характерно изъязвление слизистой обо­лочки желудочно-кишечного тракта, тромбозы, остеопороз, обменные нару­шения — стероидный диабет, угнетение синтеза и повышение распада белков, гипокалиемия, задержка натрия с отеками и гипертензией.

Внешние проявления осложнений (в результате длительного приема глюко­кортикоидов) — багрово-красное лунообразное лицо, перераспределение жира (избыточное накопление жира на груди, животе, спине и уменьшение отложения жира в конечностях).

Гидрокортизон. Применяется при острой надпочечниковой недостаточности (внутривенно по 100 мг каждые 6-8 ч), анафилактическом шоке, воспалительных заболеваниях суставов. Противопоказан при системных инфекциях, при склонности к тромбо­зам и при острой почечной недостаточности.

Синтетические производные кортизола (преднизолон, преднизон, метилпред-низолон) используются преимущественно для оказания системного противовос­палительного, иммуносупрессивного и противошокового действия.

Преднизолон - широко применяемый глюкокортикоид средней продол­жительности действия, хорошо проникающий через кожу и слизистые оболочки. Превосходит гидрокортизон по глюкокортикоидной активности, оказывает вы­раженное системное, преимущественно катаболическое, дозозависимое влияние на все виды обмена веществ в лимфоидной, жировой, соединительной ткани, мышцах и коже; по сравнению с гидрокортизоном оказывает менее выраженное минералокортикоидное действие.

 

Метилпреднизолон обладает большей, по сравнению с преднизолоном, способностью накапливаться в воспаленных тканях, чем в нормальных. В отли­чие от преднизолона, метилпреднизолон в меньшей степени вызывает атрофию кожи, мышц, остеопороз костей, поэтому он больше подходит для длительно­го приема.

Метилпреднизолон может применяться для так называемой «пульс-терапии» глюкокортикостероидами при тяжелых, быстро прогрессирующих воспалитель­ных заболеваниях. Пульс-терапия заключается во внутривенном введении очень больших доз (не менее 1 г) метилпреднизолона в течение короткого времени (30— 60 мин) 1 раз в день не более 3 сут. Побочные эффекты пульс-терапии метилпред-низолоном: гиперемия лица, изменение вкусовых ощущений, боли в мышцах и суставах, артериальная гипертензия, гипергликемия.

Наиболее мощным (за счет большего сродства к глюкокортикоидным рецеп­торам) противовоспалительным действием, с наименьшим влиянием на минераль­ный обмен обладают фторированные производные кортизола (дексаметазон, три-амцинолон).

Дексаметазон — фторированное производное преднизолона длительного системного действия. Благодаря наличию атома фтора, дексаметазон в 10 раз пре­восходит преднизолон по противовоспалительной активности, мало влияет на минеральный обмен. Дексаметазон (и триамцинолон) в большей степени, по срав­нению с преднизолоном, активирует катаболические процессы, поэтому препа­рат рекомендуется применять кратковременно, только при обострении заболева­ния и непереносимости преднизолона.

Побочные эффекты дексаметазона при длительном применении: повышение восприимчивости к инфекциям, синдром Кушинга, задержка воды и натрия (обо­стрение гипертонии), потеря калия, увеличение хрупкости костей, снижение спо­собности поврежденной кожи к ранозаживлению, повышение аппетита, увели­чение массы тела, задержка роста у детей.

Бетаметазон - синтетическийфторсодержащийглюкокортикоиддлитель­ного действия для местного применения. Выпускается в виде мазей и кремов под названием Акридерм, Белодерм, Целестодерм В и др. Фторированные производ­ные плохо всасываются из мазевых форм через кожу и слизистые оболочки, ока­зывают в основном местный эффект, при их назначении снижается риск разви­тия побочных эффектов.

Беклометазон — глюкокортикоид, практически не оказывающий систем­ного действия, применяющийся в виде аэрозольных ингаляций при стероид зави­симой (наиболее тяжелой) форме бронхиальной астмы и вазомоторных ринитах (интраназально). Противопоказан в I триместре беременности, при наличии ак­тивного туберкулеза легких. Побочные эффекты — охриплость голоса, ощущение раздражения в горле, кашель, чихание, парадоксальный бронхоспазм (купирует­ся внутривенным введением теофиллина), кандидоз полости рта и верхних дыха­тельных путей. Подробнее о препаратах глюкокортикоидов для ингаляционного применения см. разд. 17.4.

б) Препараты минералокортикоидов

Дезоксикортикостерона ацетат (ДОКСА)

Флудрокортизон (Кортинефф)

Основными минералокортикоидами являются альдостерон и его предшествен­ник дезоксикортикостерон.

Механизм действия минералокортикоидов обусловлен связыванием со специ­фическими минералокортикоидными рецепторами в цитоплазме клеток-мише­ней, в первую очередь в клетках конечной части дистальных почечных канальцев и собирательных трубок.

Минералокортикоиды усиливают реабсорбцию натрия в конечной части дис­тальных почечных канальцев и корковом отделе собирательных трубок, в пото­вых и слюнных железах, слизистой оболочке ЖКТ.

Заместительная терапия минералокортикоидами показана при острой и хро­нической недостаточности коры надпочечников.

В качестве натрийзадерживающих средств в медицинской практике наиболее часто используются синтетические кортикостероиды дезоксикортикостерона аце­тат и флудрокортизон.

Дезоксикортикостерона ацетат увеличивает синтез белка-перенос­чика натрия, усиливает реабсорбцию натрия в дистальных отделах нефрона (дис-тальной части дистальных почечных канальцев, в собирательных трубках), в по­товых и слюнных железах и слизистой оболочке кишечника, усиливает секрецию и выделение ионов калия.

Показания к назначению — острая и хроническая недостаточность коры над­почечников, общая мышечная слабость. Противопоказан при застойной сердеч­ной недостаточности, гипертензии, атеросклерозе, заболеваниях печени и почек.

в) Препараты антагонистов кортикостероидов

Митотан (Хлодитан), аминоглутетимид (Мамомит, Ориметен), метирапон, спиронолактон (Альдактон, Верошпирон)

Антагонисты кортикостероидов оказывают угнетающее действие на синтез гормонов коры надпочечников.

Митотан, аминоглутетимид — неселективные ингибиторы синтеза кортикостероидов, блокирующие превращение холестерина в прегненолон и вы­зывающие снижение синтеза всех гормонально активных стероидов. Они приме­няются при гормонально активной опухоли надпочечников, для лечения синд­рома Иценко-Кушинга. Аминоглутетимид применяется совместно с дексаметазоном для снижения или полной блокады продукциии эстрогенов и андрогенов у больных с карциномой молочной железы. В дозе 1 г в день препарат хорошо переносится, более высокие дозы обычно вызывают сонливость.

Метирапон (в малых дозах) оказывает более селективное действие, угне­тает синтез кортизола и кортикостерона, используется для диагностики и лече­ния синдрома Иценко-Кушинга.

Спиронолактон является селективным антагонистом альдостерона, ис­пользуется в качестве диуретика (см. разд. 28.2).

 

96. Препараты женских половых гормонов и их антагонисты. Классификация. Фармакологическая характеристика препаратов.