2018-02-20
232
Трансферрин (Tf) – белок сыворотки крови, синтезирующийся преимущественно гепатоцитами, основной переносчик железа в организме. Молекула трансферрина состоит из трех структурных доменов: полипептидной цепи, двух независимых сайтов связывания ионов железа и двух комплексов N-гликанов (Приложение 4). Все три домена характеризуются сильной вариабельностью, обеспечивая существенную микрогетерогенность молекул трансферрина [40, 67, 85, 95].
Для диагностики хронического злоупотребления алкоголем наибольшее значение имеет вариабельность молекул трансферрина по структуре цепей N-гликанов. Цепочки N-гликанов молекул трансферрина могут различаться по степени разветвления, формируя би-, три- и тетра- антенны. Каждая антенна может заканчиваться молекулой сиаловой кислоты, несущей отрицательный заряд. В зависимости от количества остатков сиаловой кислоты, связанных с антеннами углеводных цепей, в сыворотке крови человека обнаруживают до 9 вариантов (изоформ) трансферрина, начиная от асиало - и заканчивая октасиалотрансферрином [67]. Процентное содержание этих изоформ в сыворотке крови строго упорядочено и у здорового человека составляет: < 1,5% для гептасиало-Tf; 1-3% для гексасиало-Tf; 12-18% для пентасиало-Tf; 64-80% для тетрасиало-Tf; 4,5-9% для трисиало-Tf и < 2,5% для дисиало-Tf. Асиало -, моносиало- и октасиалотрансферрин в норме не детектируется или обнаруживается в незначительных концентрациях: < 0,5% для асиало-Tf; < 0,9% для моносиало-Tf [62, 67, 89].
При хроническом злоупотреблении алкоголя гликозилирование трансферрина нарушается, что приводит к изменению процентного соотношения его изоформ в сторону повышения уровня низкосиалированных вариантов, называемых также карбогидрат-дефицитными, или CDT.
В настоящее время и до завершения программы международной стандартизации CDT, инициированной Международной Федерацией Клинической Химии (IFCC), к карбогидрат-дефицитному трансферрину принято относить асиало-, моносиало- и дисиало- изоформы трансферрина [80, 84].
Патомеханизм этанол-индуцированного повышения CDT
Патомеханизм повышения уровня CDT в ответ на хроническое злоупотребление алкоголем заключается, главным образом, в том, что этанол и/ или его метаболит – ацетальдегид влияют на синтез цепей N-гликанов в аппарате Гольджи, ингибируя активность галактозилтрансферазы и N-ацетилглюкозаминилтрансферазы и одновременно с этим повышая активность сиалидазы в плазматических мембранах печени. Этанол также вызывает дестабилизацию и снижение концентрации мРНК α-2,6-сиалилтрансферазы и снижение синтеза α-2,6-сиалилтрансферазы, обусловленное снижением активности сиалилтрансферазы, и, как следствие, уменьшение сиалирования молекул трансферрина [40, 67, 125].
Таким образом, CDT выгодно отличается от таких маркеров, как АЛТ, АСТ и ГГТ, т.к. в отличие от последних повышение его концентрации в наименьшей степени ассоциировано с органическим поражением печени или других органов (как алкогольного, так и неалкогольного генеза) или повышенным синтезом микросомальных ферментов. В отличие от других гликопротеинов, недостаток сиалирования изоформ трансферрина никак не связан с клиренсом печени или почек [31, 40, 119, 125].
