Требования к качеству воды для инъекций А. Отсутствие пирогенных веществ

Пирогенными веществами (греч. pyr - огонь, лат. generatio - рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому соста- ву пирогенные вещества представляют собой высокомолекулярные соединения липополисахаридной природы с размером частиц от 50 нм до 1 мкм. Установлено, что пирогенные вещества образуют в основном грамотрицательные бактерии.

Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихо- радочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутрисосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъекциях.

Пирогенные вещества - термостабильные вещества; они разрушаются только при нагревании в суховоздушных стерилизаторах при температуре 250?С в течение 30 мин. В связи с опасностью возможного пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внутривенно в объемах 10 мл и более (ГФ). Обязательно должны проверяться 5% раствор глюкозы, изотонический натрия хлорида, раствор желатина. Один раз в квартал испытание на пирогенность растворов и воды для инъекций в виде изотонического раствора производят с помощью биологического метода (ГФ).

Биологический метод. Испытуемый раствор вводят 3 здоровым кроликам массой 1,5-2,5 кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при 1 из 3 измерений не наблюдалось повышения температуры тела более чем на 0,6?С по сравнению с исходной температурой тела, и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4?С.

Лимулус-тест. Кроме официнального биологического метода испытания на пирогенность широко применяют лимулус-тест (ЛАЛтест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. В основе ЛАЛ-теста лежит способность лизата амебоцитов (клеток гемолимфы реликтовых животных - мечехвостов) специфически реагировать с эндотоксинами грамотрицательных бактерий. В настоящее время

ЛАЛ-тест узаконен фармакопеями многих стран, а с 2009 г. предложен для введения в Фармакопею РФ в качестве альтернативного метода идентификации пирогенных веществ. Методы депирогенизации:

- химические;         - физико-химические; - энзиматические.

Химические методы депирогенизации:

- пиролитическое разложение пирогенных веществ в термостабильных субстанциях (депирогенизация натрия хлорида при 180-200 град.С);

- нагревание в 6% растворе перекиси водорода при 100град. С в течение 1 ч;

- выдерживание в подкисленном кислотой серной 0,5-1% растворе калия перманганата в течение 25-30 мин. Для приготовления раствора к 10 частям 1% раствора калия перманганата добавляют 6 частей 1,5% раствора кислоты серной. После обработки сосуды и трубки тщательно промывают свежеприготовленной водой для инъекций.

Физико-химические методы:

- пропускание растворов через колонки с активированным углем, целлюлозой;

- использование мембранных ультрафильтров с отрицательным дзета-потенциалом. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекционных растворов.

Б. Контроль качества воды для инъекций

На основании приказа Минздрава РФ? 309 и МУ-78-113 «Приготовление, хранение и распределение воды очищенной и воды для инъекций» от 22.05.1998 г. вода для инъекций контролируется ежедневно в соответствии со статьями ГФ «Вода очищенная» и «Вода для инъекций» по фармакопейной статье (табл. 12.3).

Если в аптеке имеется система распределения воды по трубопроводам, то вода для инъекций подлежит дополнительному контролю в трубопроводах. В системе распределения воды очищенной непрерывному контролю подлежат скорость потока (для закольцованных систем), температура (для горячих систем) и удельная электрическая проводимость воды. Кроме того, желателен контроль содержания органического углерода.

Таблица 12. 3. Показатели качества воды очищенной и воды для инъекций по ФС-2619 и ФС-2620

Показатели	Единицы измерения	Вода очищенная	Вода для инъекций
Внешний вид	-	Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса	Бесцветная прозрачная жидкость без запаха и вкуса
рН	-	5,0-7,0	5,0-7,0
Сухой остаток	%	<0,001	<0,001
Восстанавливающие вещества		По методу ФС	По методу ФС
Диоксид углерода		По методу ФС	По методу ФС
Нитраты и нитриты	мг/мл	<0,0002	<0,0002
Аммиак	мг/мл	<0,0002	<0,0002
Хлориды	мг/мл	<0,0001	<0,0001
Сульфаты	мг/мл	<0,003	<0,003
Кальций	мг/мл	<0,0035	<0,0035
Тяжелые металлы	мг/мл	<0,0005	<0,0005
Микроорганизмы	ед/мл	<100 при отсутствии бактерий семейства Enterobacteriacea, Staphylococcus aureus, Pseudom onas aeruginosa.	Отсутствуют
Пирогенность		-	Непирогенна

РАСТВОРИМОСТЬ ВЕЩЕСТВ ПО ГФ

Технология изготовления растворов зависит не только от свойств растворителя, но и от растворимости лекарственного вещества.

Растворимость - максимальная концентрация вещества, которое может быть полностью растворено в данном растворителе при данной температуре и давлении. Лекарственное вещество считают растворившимся, если в растворе при наблюдении в проходящем свете не обнаруживают его частицы.

По ГФ установлены 7 терминов, характеризующих растворимость лекарственных средств (табл. 12.4).

Таблица 12.4. Характеристика растворимости по ГФ

Условный термин	Количество растворителя, необходимое для растворения 1,0 г вещества, мл
Очень легко растворим Легко растворим Растворим Умеренно растворим Малорастворим Очень малорастворим Практически не растворим	До 1 От 1 до 10 От 10 до 30 От 30 до 100 От 100 до 1000 От 1000 до 10 000 От 10 000

Факторы, влияющие на растворимость

А. Температура

Растворимость любого вещества зависит от температуры. Большинство веществ являются эндотермическими, поглощая тепло в процессе растворения. Для этих веществ нагрев раствора приводит к увеличению растворимости. Некоторые вещества (гидрат окиси или глицерофосфат кальция и натрия карбенициллин) выделяют тепло в процессе растворения. Растворимость таких веществ уменьшается с увеличением температуры.