Таким образом, существует комплекс антиоксидантов, с которыми может взаимодействовать дигидролипоевая кислота и поддерживать как липидный, так и водный антиоксидантный статус

Влияние α - липоевой кислоты в качестве металлической хелатной структуры (хелатное кольцо с металлом внутри) (таблица 1)

Таблица 1.
Резюме антиоксидантных и метаболических эффектов комплекса α – липоат/дегидролипоат in vitro

В дополнение к вышеописанным свойствам, α - липоевая кислота и дигидролипоевая кислоты могут включать в хелатное кольцо ряд ионов металлов, включая Cu²⁺, Fe³⁺[61], Mn²⁺, Zn²⁺ и Cd²⁺ [62]. Включение в хелатное кольцо Cu²⁺ α - липоевой кислотой приводит к 1) ингибированию Cu²⁺-катализируемого окисления in vitro; 2) способствует разделению Cu²⁺ в n-октанол, и 3) ингибируютпоступление H₂O₂, индуцируемое в пределах эритроцитов под воздействием аскорбиновой кислоты [63]. Было показано in vitro, что дигидролипоевая кислота, также как и дигидролипоамид, может перемещать железо, находящееся внутри ферритина, с образованием комплекса в виде ферритной формы. Скорость реакции увеличивается в зависимости от соотношения дигидролипоевая кислота/ферритин, на нее не влияет содержание железа в ферритине и реакция является рН зависимой [64].

Влияние α - липоевой кислоты на метаболизм глутатиона. Модификация клеточного глутатионового статуса в течение длительного времени была предметом потенциальной терапевтической оценки, так как считалось, что снижение глутатиона отмечается при ряде детоксических реакций против окисленных радикалов, образующихся при метаболизме ксенобиотиков. Влияние α - липоевой кислоты на клеточный статус глутатиона исследовалась в различных in vitro и in vivo системах (человеческие клеточные линии Т-лимфоцитов, глиальных С6, нейробластомных, Jurkat, Wurzburg клеток, эритроцитов человека и периферических лимфоцитов крови) назначение α – липоевой кислоты (10-100 mM) приводило к увеличению клеточного уровня глутатиона на 30-70 % [22, 67, 68]. Увеличение тканевого уровня глутатиона в легких, печени и почках с одновременным улучшением выживаемости после облучения всего тела отмечалось у крыс через 11 дней после интраперитонеального введения липоевой кислоты в дозах 4,8-16 мг/кг/д [68]. Увеличение уровня общего глутатиона в печени и крови, но не в почках, сердце и скелетной мускулатуре крыс, отмечалось после интрагасторального назначения липоата (150 мг/кг в течение 8 недель).

α - липоевая кислота как метаболический регулятор

Вскоре после того, как было показано, что α - липоевая кислота является ферментативным кофактором окислительного метаболизма, проводился ряд исследований по изучению ее влияния на углеводный и липидный обмены.

Влияние α - липоевой кислоты на углеводный обмен

Данные ранних исследований показывают, что α - липоевая кислота может улучшать углеводный обмен посредством влияния на разные звенья метаболизма.

Лечение морских свинок (весом 250 г) α - липоевой кислотой (0,5 мг) в течение 10 дней постепенно повышало уровень молочной кислоты (30% увеличение от контрольного уровня), и снижало уровень лимонной кислоты (60% снижение по сравнению с контрольной группой) [76]. На основании полученных данных, было высказано предположение, что α - липоевая кислота стимулировала анаэробную конверсию пирувата в лактат, реакцию, которая, по мнению других авторов может идти в двух направлениях [77, 78].

Печень играет основную рольв поддержании и модулировании уровня гликемии в сыворотке крови (в пределах между 80 и 120 мг/100 мл) посредством глюкогенолиза, гликолиза и глюконеогенеза. Одной из основных патогенетических характеристик сахарного диабета 2 типа является инсулинорезистентность, приводящая к развитию гиперинсулинемии. Недавние исследования экспериментального сахарного диабета 1 и 2 типов показали, что α - липоевая кислота стимулирует захват глюкозы в перфузированные сердца нормальных крыс и крыс с сахарным диабетом. Haugaard [80] отметили увеличение утилизации глюкозы в диафрагме крыс in vitro после назначения α - липоевой кислоты. Аналогичная стимуляция глюкозотранспортной активности α - липоевой кислотой отмечалась в изолированной эритрохлеарной мышце как у худых инсулиночувствительных, так и у инсулинорезистентных с ожирением крыс [135].

Дозо-зависимое увеличение захвата глюкозы отмечалось в L6 мышечных клетках и адипоциатх после терапии α - липоевой кислоты из-за транслокации Glut-1 и Glut-4 транспортеров из внутриклеточного пула в мембрану [136]. При экспериментальном сахарном диабете 1 типа (крысы со стрептозотоционвым сахарным диабетом) терапия α - липоевой кислотой увеличила концентрацию Glut-4 в мышцах [138]. Jacob et al. [81] показали, что терапия α - липоевой кислотой (100 мг/кг в течение 10 дней) способствовала улучшению 1) инсулинозависимой утилизации 2-дезоксиглюкозы; 2) окисления глюкозы; 3) синтеза гликогена, и 4) снижала уровень инсулина и жирных кислот плазмы, что позволило сделать предположение о том, что α - липоевая кислота может улучшать неокислительный и окислительный метаболизм глюкозы на животных моделях. Также, дозо-зависимое увеличение потребление глюкозы отмечалось в человеческой линии Т-клеток (Wurzburg клетки) при назначении α – липоата [72].

У пациентов с сахарным диабетом (таблица 2) Jacob et al. [33] показали, что назначение α - липоевой кислоты (100 мг в/в) увеличивало инсулинозависимую утилизацию глюкозы всем телом на 59%. Было высказано предположение, о том, что α - липоевая кислота является антиоксидантом, защищающим сульфгидридные группы системы транспортеров глюкозы (Glut-1 и Glut-4). Jacob et al. [82] также показали, что 10-дневное перфузионное введение 500 мг α - липоевой кислоты привели к значительному повышению инсулинозависимой утилизации глюкозы (30%) и увеличению индекса инсулиночувствительности у больных сахарным диабетом 2 типа.

Одним из основных осложнений у больных сахарным диабетом является периферическая нейропатия, обусловленная отчасти снижением эндонейрональной биологической доступности глюкозы и сопутствующим возрастанием оксидативного стресса. Гипергликемия приводит к гликированию белков в эндоневральных кровеносных сосудах. Этот биохимический процесс связан со снижением кровотока в нервной системе больных сахарным диабетом, что, в свою очередь, приводит к развитию оксидативного стресса, обусловленного повышением уровня свободных радикалов. Как было показано Packer et al. [1], α - липоевая кислота может предотвращать гликирование белков, что приводит к дозо-зависимой нормализации кровотока в нервной системе при экспериментальной диабетической нейропатии.

Эти данные легли в основу обоснования целесообразности лечения диабетической нейропатии α - липоевой кислотой в Германии. В трех клинических исследованиях (таблица 2), α - липоевая кислота назначалась ежедневно в дозировках, варьировавших от 300 до 600 мг, в периоды времени вплоть до 15 недель [32, 83-85]. Отмечалось улучшение клинической симптоматики (облегчение боли, уменьшение парестезий, жжения и онемения) и биологических клинических показателей (снижение уровня малонилдиальдегида, снижение альбуминурии, снижение уровня гидропероксидов).

Влияние α - липоевой кислоты на липидный обмен.

Влияние α - липоевой кислоты на липидный обмен

Оценивалось у кроликов (весом 2,5 – 3 кг), находившихся на диете с повышенным содержанием холестерина (1 г холестерина, 9 г резаной моркови/день в течение 7 дней). Терапия α - липоевой кислотой (5 мг/кг в виде в/м инъекций), начиная с диетотерапии, способствовала снижению диетозависимого увеличения липидов плазмы, печени и аорты, определяемых через 15 дней после начала эксперимента. Антилипидемический эффект α - липоевой кислоты также отмечался, когда терапия α - липоевой кислотой назначалась в конце приема пищи с высоким содержанием холестерина, хотя и в меньшей степени [86]. Кроме того, увеличение веса у животных, принимавших α - липоевую кислоту было меньше, чем у не леченных животных [87]. Падение уровня как общего холестерина, так и его эфиров в крови, выявлялось у ряда сердечно-сосудистых больных с атеросклерозом, которым проводилась терапия внутримышечным введением 50 мг/день α - липоевой кислоты в течение 7 дней [88] (таблица 2). Также было показано, что внутривенное назначение α - липоевой кислоты улучшало катаболизм липидов [89], наряду с увеличением уровня протеинов в сыворотке, что предполагает, что α - липоевая кислота участвует в процессах деградации и синтеза липидов и белков [90].

Таблица 2.
α - липоевая кислота при клинических исследованиях при заболеваниях печени и желче-выводящих путей.