2020-01-14
313
Большинство противоопухолевых антибиотиков было получено путем случайного скрининга при изучении антибактериальных свойств продуктов жизнедеятельности микроорганизмов, выделенных из различных источников, чаще всего из почвы. В значительном числе случаев выделенные вещества подвергались различным химическим превращениям в попытке улучшить их химиотерапевтические свойства. Из десятка противоопухолевых антибиотиков (включая синтетические и полусинтетические аналоги), применяемых в современной противоопухолевой химиотерапии, при лечении опухолей пищеварительного тракта используется фактически только три препарата.
Один из этих препаратов – блеомицин, входящий в группу флеомицинов, имеет весьма ограниченное применение при этих опухолях, включается в некоторые схемы комбинированной химиотерапии рака пищевода. Это обусловлено активностью препарата при плоскоклеточных опухолях. По механизму действия блеомицин относится к интеркалирующим агентам, т.е. веществам, образующим комплексы с ДНК путем встраивания между двумя нитями молекулы ДНК, что приводит к нарушению структуры ДНК, индуцирует разрывы ее нитей и нарушает матричную функцию. На РНК блеомицин не действует. В последние годы показано, что в результате окисления комплекса «ДНК‐блеомицин – двухвалентное железо», образующегося после введения блеомицина, в непосредственной близости от ДНК генерируются свободные гидроксильные радикалы, которые и вызывают разрывы нитей ДНК. Наиболее чувствительны к действию блеомицина клетки, находящиеся в фазах G2 и М клеточного цикла. В противоопухолевой химиотерапии важное значение имеют антибиотики из группы антрациклинов, обладающие высокой эффективностью при лечении различных опухолей. Наиболее часто применяется один из препаратов этой группы – доксорубицин (адриамицин) и его полусинтетический аналог эпирубицин (фармарубицин). Для монохимиотерапии опухолей пищеварительного тракта эти антибиотики не используются, но включаются в разные схемы комбинированной химиотерапии. Антрацилиновые антибиотики являются классическими интеркаляторами, т.е. обладают высокой способностью встраиваться между двумя нитями молекулы ДНК, за счет реакции с пуриновым и пиримидиновым основанием. В результате этой реакции образуется прочный комплекс ДНК‐антрациклин, что ведет к изменению структуры и функции ДНК, нарушению ее матричной активности в процессе репликации и транскрипции. Однако было показано, что концентрации доксорубицина, необходимые для противоопухолевого эффекта в соответствии с этим механизмом, должны быть значительно выше, чем те, которые образуются в опухоли при применении терапевтических доз препарата. В этой связи в последние годы склоняются к мнению, что интеркаляция на самом деле является пусковым механизмом нарушения расщепления ДНК при действии топоизомеразы II, что в свою очередь ведет к нарушению структуры и функции ДНК. Показано, что этот эффект выявляется при концентрациях препарата, которые наблюдаются в клинической практике. Иными словами, противоопухолевый эффект доксорубицина может реализовываться за счет влияния на активность топоизомеразы II. Многолетние исследования механизмов действия антрациклиновых антибиотиков выявили еще несколько путей проявления их противоопухолевой активности. К ним относится образование одиночных и двойных разрывов ДНК. Считается, что эти разрывы вызываются свободными радикалами, образующимися при активации антрациклинов микросомами клетки. С образованием свободных радикалов в сердечной мышце при попадании в нее антрациклинов связывают кардиотоксичность этих препаратов. Имеются данные, согласно которым доксорубицин может связываться с липидами клеточных мембран и нарушать различные их функции, что также может вносить вклад в противоопухолевое действие препарата. Доксорубицин обладает активностью на всех стадиях клеточного цикла, в том числе и в интерфазе. Из группы противоопухолевых антибиотиков самостоятельное значение в химиотерапии опухолей желудочно‐кишечного тракта имеет только митомицин С, поскольку он эффективен не только в комбинированной, но и в монотерапии. Главный эффект действия митомицина С на клетку на молекулярном уровне заключается в образовании поперечных сшивок между двумя цепями ДНК путем алкилирования гуанина. Эти сшивки обладают высокой стабильностью, что объясняется их ковалентной природой и поэтому митомицин С может рассматриваться как бифункциональный алкилирующий агент, но на основании источника получения в классификации противоопухолевых препаратов его относят к классу противоопухолевых антибиотиков. Митомицин С действует на клетки, находящиеся в G1 (особенно поздней G1) и S‐фазах клеточного цикла.
|
|
|
|
|
|
Дактиномицин
Механизм действия. Цитотоксичность актиномицинов обусловлена способностью связываться с двойной спиралью ДНК. Объяснить действие дактиномицина позволило кристаллографическое исследование его комплекса с дезоксигуанозином (Sobell, 1973). Плоское феноксазоновое ядро вклинивается между соседними парами гуанин—цитозин и цитозин—гуанин, а пептидные цепи располагаются в малых бороздках ДН К. В результате образуется очень стойкий комплекс препарата с ДНК, блокирующий прежде всего транскрипцию: РНК-псшимеразы значительно более чувствительны к дактиномицину, чем ДНК-полимеразы. Кроме того, дактиномицин вызывает одноцепочечные разрывы ДНК, что может быть связано с образованием свободных радикалов или ингибированием ДНК-топоизомераз (Waksman Conference on Actinomycins, 1974; Goldberg et al., 1977).
Дактиномицин действует на быстро делящиеся нормальные и опухолевые клетки; это один из наиболее мощных противоопухолевых препаратов. У экспериментальных животных он приводит к атрофии тимуса, селезенки и других лимфоидных органов. Дактиномицин вызывает алопецию. Попадание в ткани ведет к выраженной воспалительной реакции. На участках кожи, облученных до, во время или после лечения дактиномицином, иногда возникает эритема и даже может развиться некроз. Фармакокинетика. Дактиномицин вводят в/в, так как при приеме внутрь его активность резко снижается. Препарат почти не метаболизируется и выводится с желчью и мочой. Конечный Т1/2 составляет 36 ч. Дактиномицин не проникает через гемато-энцефалический барьер.
|
|
|
Антрациклины
Механизм действия. Описано несколько биохимических нарушений, вызываемых антрациклинами и антрацендионами, каждое из которых или все в совокупности могут лежать в основе лечебного и токсического действия этих препаратов. Антрациклины и их аналоги вклиниваются в молекулу ДНК, вызывая нарушение репликации и транскрипции, одно- и двухцепочечные разрывы ДНК, сестринские хроматидные обмены, оказывая тем самым мутагенное и канцерогенное действие на клетку. Разрывы ДНК возникают за счет связывания противоопухолевых препаратов с комплексом, состоящим из ДНК-топоизомеразы II и ДНК, что препятствует устранению разрывов ДНК, созданных ферментом (Tewey et al., 1984). Благодаря хиноно-вым группам антрациклины образуют свободные радикалы в растворе, а также в нормальных и опухолевых клетках (Gewirtz, 1999; Ikeda et al., 1999). В присутствии НАДФН они восстанавливаются НАДФН-оксидазой в нестабильные семихиноны, которые быстро реагируют с кислородом, образуя супероксидные радикалы. Последние способны превращаться в перекись водорода и гидроксильные радикалы, которые окисляют азотистые основания ДНК (Serrano etal., 1999). Выработка свободных радикалов существенно ускоряется при взаимодействии доксорубицина с ионами железа (Myers, 1988). Кроме того, внутримолекулярный перенос электронов в семихиноновых радикалах способствует образованию перекисей липидов, окиси азота и других высокореактивных соединений. В защите клеток от токсического действия антрациклинов важную роль играют ферменты, в частности супероксиддисмутаза и катал аза. Действие этих ферментов усиливают экзогенные антиоксиданты (а-то-коферол) и вещества, связывающие железо, например дексразоксан — препарат, снижающий кардиотоксичность антрациклинов (Speyer etal., 1988; Swain etal., 1997). Наконец, антрациклины реагируют с клеточной мембраной, нарушая ее функцию за счет образования перекисей липидов, — этот механизм может иметь значение как для противоопухолевой активности, так и для кардиотоксичности данных препаратов (Tritton et al., 1978).
