Механизмы транспорта ксенобиотиков: пиноцитоз и фагоцитоз

Окислы азота и серы

Количество выбросов окислов азота приблизительно 200-350 млн т в год.

Часть присутствующих в атмосфере оксидов (NO, SO) и диоксидов (N0₂, S0₂) азота и серы образуются в ходе естественно протекающих природных процессов - вулканических извержений, жизнедеятельности микроорганизмов.

Основную токсикологическую опасность из окислов азота пред­ставляют диоксиды азота.

Наиболее опасное проявление острого отравления оксидами азота - отек легких.

Оксиды серы.

Воздействие оксидов серы на дыхательные пути приводит к увели­чению респираторных заболеваний у населения, ослабляет иммунную защиту у людей и животных и т. д.

Фторсодержащие углеводороды

не менее 200 млн т в год; особенно опасны для живых организмов. Внос немалый вклад в загрязнение атмосферы и уменьшение содержания О_3.               

Тяжелые металлы

К числу наиболее токсичных металлов следует отнести кадмий, ртуть, свинец, хром и некоторые другие; они оказывают повреждаю­щее действие на биообъекты в концентрациях, не превышающих 1 мг/л.

Цинк, титан характеризуются низкой токсичностью для человека и теплокровных животных, но даже в низких концентрациях они оказывают губительное действие на рыб.

Наиболее часто металлы, в том числе и высокотоксичные, попада­ют в окружающую среду в результате промышленных сбросов в водо­емы со сточными водами, не прошедшими эффективной очистки, а также использование пестицидов, в состав которых они входят.

 

2. Эколого-токсикологическая характеристика основных типов химического загрязнения биосферы: удобрение и биогенные элементы, органические соединения, пестициды.

Удобрения и биогенные элементы

Общее потребление минеральных удобрений со­ставляет около 100 млн т в год.

Особую тревогу вызывает применение азотных удобрений.

Загрязнение почвы биогенами (фосфор, азот) происходит не только при внесении избыточного количества удобрений, но и другими путя­ми (фекальные отходы животноводства)

. Органические соединения

наиболее распространенные загрязнители: нефть и нефтепродукты, пестициды, полихлорбифенилы (ПХБ) и по­верхностно-активные вещества (ПАВ).

Нефть и нефтепродукты. медленно разлагаются в окружающей среде. На поверхности воды она разливается на большие расстояния с образованием тонкой пленки Нефть и ряд нефтепродуктов весьма токсичны для жи­вых организмов.

Пестициды. 2 класса пестицидов: 1. фосфорорганические (ФОП) и 2 хлорорганические (ХОП).

ПХБ. инертны, негорючи, действ на репродуктивн ф-ции органов

ПАВ: амфифильн соед, хорошо раств в воде.

 

3. Эколого-токсикологическая характеристика основных типов химического загрязнения биосферы: полихлорилбифенилы, ПАВ, косметические и гигиенические средства.

Косметические и гигиенические средства. Среди косметических и гигиенических препаратов реже встречаются токсичные препараты, чем, например, среди хозяйственных средств для чистки. Однако и здесь можно встретить такие вещества, обращение с которыми требует известной осторожности. Наряду с препаратами для пенообразования и консервирования, а также с некоторыми составами, обладающими известной токсичностью, следует привести примеры предметов личной гигиены.

В составах для ванн, пенообразователях и других косметических препаратах для купания может содержаться такое синтетическое моющее средство, как этаноламин НОСН₂СН₂NH₂. При вдыхании это вещество, слегка пахнущее аммиаком, раздражает дыхательные пути и глаза. При длительном воздействии (более одного часа) происходит покраснение кожи, при этом препарат частично сорбируется на теле. При попадании в рот происходит раздражение слизистых оболочек носоглотки, частично и желудка, если препарат попал туда вместе с водой.

Большую опасность представляют составы для удаления лака с ногтей, где главными компонентами являются этилацетат (СН₃СООС₂Н₅) или в редких случаях ацетон (СН₃СОСН₃).

ПХБ. инертны, негорючи, действ на репродуктивн ф-ции органов

ПАВ: амфифильн соед, хорошо раств в воде.

 

4. Наночастицы и наноматериалы как ксенобиотики.

Наночастица (nanoparticle) — изолированный твёрдофазный объект, имеющий отчётливо выраженную границу с окружающей средой, размеры которого во всех трёх измерениях составляют от 1 до 100 нм^].

Наноматериалы классифицируют в соответствии с их химическим составом. За основу принята классификация, используемая в международном реестре наночастиц и наноматериалов:

· металлические наночастицы;

· наночастицы оксидов металлов и неметаллов;

· полупроводниковые наночастицы;

· углеродные наночастицы;

· наночастицы органически модифицированных слоистых силикатов и алюмосиликатов;

· наночастицы из органически разветвленных полимеров;

· квантовые точки.

В наносостоянии можно выделить ряд физико-химических особенностей поведения веществ:

1. Увеличение химического потенциала веществ на межфазной границе высокой кривизны.

2. 2. Большая удельная поверхность наноматериалов. Очень высокая удельная поверхность (в расчете на единицу массы) наноматериалов увеличивает их адсорбционную емкость, химическую реакционную способность и каталитические свойства.

3. 3. Небольшие размеры и разнообразие форм наночастиц. Наночастицы, вследствие своих небольших размеров, могут связываться с нуклеиновыми кислотами, например, изменять пространственную структуру и активность белков, барьерные функции мембран, проникать в клеточные органеллы и, тем самым, влиять на функции биоструктур.

4. 4. Высокая адсорбционная активность. Из-за своей огромной поверхности наночастицы обладают свойствами высокоэффективных адсорбентов, способных поглощать на единицу своей массы во много раз больше адсорбируемых веществ, чем макроскопические дисперсии.

5. Биологическая активность ксенобиотиков. Цели определения биологической активности.

Биологической активностью ксенобиотика называют его способность изменять функциональные возможности либо компонентов организма (in vitro или in vivo), либо живого организма в целом, либо сообщества организмов

Ксенобиотики, попавшие в клетку, могут проявить биологическую активность под влиянием дополнительных физических или химических факторов среды

Цели определения биологической активности в общем виде сводятся к следующим:

· выявление соединений, обладающих полезными для человеческого организма свойствами, например, для профилактики и лечения болезней, расширения физиологических и интеллектуальных возможностей человека и т. д.;

· обнаружение вредных для человеческого организма биологических активностей у испытуемых ксенобиотиков.

· нахождение ксенобиотиков, влияющих на продуктивность и биологическое равновесие естественных и искусственных экосистем.

· установление таких биологических активностей у испытуемых чужеродных соединений, которые могут вызвать неконтролируемое опасное или недостаточно прогнозируемое нарушение биологического равновесия природных экосистем.

· нахождение химических соединений, которые могут быть реактивами для исследовательских работ в биологии и медицине и которые могут привести к развитию принципиально новых методов исследования;

накопление знаний, позволяющих предсказать виды биологической активности по химической структуре вещества.

 

6. Инициаторы и промоторы канцерогенеза.

Химические канцерогены ответственны за возникновение до 80-90% всех злокачественных опухолей человека. Канцерогенез в настоящее время большинством исследователей рассматривается как многостадийный процесс, в котором следует различать 3 главные стадии: инициацию, промоцию и прогрессию. Принято считать, что существуют 2 типа агентов, различающиеся по механизмам своего действия: инициаторы и промоторы. Действие инициаторов необратимо, действие промоторов до определенного момента обратимо. Оказалось, что большинство «сильных» канцерогенов обладают и инициирующими, и промоторными свойствами, а все промоторы, за редкими исключениями, проявляют канцерогенную активность, если их применять в высоких дозах и достаточно долго. Деление на инициаторы и промоторы в определенной степени соответствует делению канцерогенов на генотоксические и неге- нотоксические.

 

7. Ионизация и биологическая активности ксенобиотиков.

В зависимости от степени ионизации ксенобиотики обладают различной биологической активностью и их можно разделить на три большие группы.

1. Ксенобиотики, обладающие большей биологической активностью    в ионизированном состоянии.

2. Ксенобиотики, более активные в неионизированном состоянии.

3. Ксенобиотики, проявляющие биологическое действие в виде ионов и неионизированных молекул.

Ксенобиотики, более активные в неионизированном состоянии. Неионизированные вещества могут обладать очень сильным физиологическим действием (эфир, хлороформ и др.). В этом можно убедиться на примере ингибирования клеток яиц иглокожих салициловой кислотой

 

8. Принципы и способы классификации ксенобиотиков.

1.Радиоактивные в-ва. Влияние радионуклидов на живой организм. Большие дозы радиации убивают клетку, останавливают ее деление, угнетают ряд биохимических процессов, лежащих в основе жизнедеятельности, повреждают структуру ДНК и тем самым нарушают генетический код и лишают клетку информации, лежащей в основе ее жизнедеятельности. Радиоактивные элементы, попадающие в организм, вызывают возникновение свободных радикалов – частиц, обладающих высоким повреждающим действием на живую клетку. При больших дозах происходят серьезнейшие повреждения тканей, а малые могут вызвать рак и индуцировать генетические дефекты, которые, возможно, проявятся у детей и внуков человека, подвергшегося облучению, или у его более отдаленных потомков. Из организма быстро выводятся радиоактивные вещества, концентрирующиеся в мягких тканях и внутренних органах (цезий, молибден, рутений, йод, теллур), медленно – прочно фиксированные в костях (стронций, плутоний, барий, иттрий, цирконий, ниобий, лантаноиды). Из большого числа радионуклидов наибольшую значимость как источник облучения населения представляют стронций-90 и цезий-137.

2.Микробы, паразиты. Токсины стафилококков. Стафилококковые интоксикации – наиболее типичные пищевые бактериальные интоксикации. "Они регистрируются практически во всех странах мира и составляют более 30% всех острых отравлений бактериальной природы с установленным возбудителем"8. Пищевые отравления вызываются в основном токсинами золотистого стафилококка.

3.Промышленные в-ва

4.Красители, консерванты

5.Лекарственные препараты

6.С/х удобрения. Пестициды – химические соединения, применяемые для защиты культурных растений от вредных организмов. Пестициды различаются по объектам применения. Например: гербициды используются для борьбы с сорными растениями, зооциды – для борьбы с грызунами, инсектициды – для борьбы с вредными насекомыми. Больше всего пестицидов может содержаться в овощах, молочных продуктах, зерне и зернобобовых, меньше всего – в рыбе и растительных маслах. Острые отравления пестицидами встречаются довольно редко. Гораздо чаще наблюдаются хронические отравления пестицидами и их метаболитами. Применение химических средств защиты растений ставит ряд проблем. Первая из них связана с тем, что определенные пестициды, например ДДТ и ртутьорганические соединения, имеют тенденцию накапливаться в живых организмах. В некоторых случаях пестициды не только накапливаются в организме в количестве большем, чем в окружающей среде, но их концентрация возрастает по мере продвижения по пищевым цепям. Это явление называют эффектом биологического усиления.

 

9. Связь между структурой и биологической активностью ксенобиотиков.

Во-первых, немалую роль имеет гидрофобность (липофильность) вещества, определяемая соотношением в структуре молекулы гидрофобных и гидрофильных групп.

Во-вторых, существенное значение имеет содержание галогенов в молекуле загрязняющего вещества. Замена атомов водорода в молекуле вещества на атомы галогенов увеличивает химическую устойчивость данного соединения в биосфере. При увеличении числа атомов галогенов в молекуле ее персистентность (устойчивость) растет.

В-третьих, немаловажна роль эпоксигрупп. Показано, что у ряда инсектицидов замена двойной связи в молекуле на эпоксигруппу приводит к увеличению биологической активности вещества. Появление эпоксигруппы в молекуле вещества может увеличивать его персистентность.

В-четвертых, немаловажную роль может иметь конформация молекул. Так, двумя пестицидами, отличающимися друг от друга только конформацией, являются альдрин и изодрин. При их эпоксидации образуются продукты окисления, содержащие эпоксигруппу и также отличающиеся друг от друга только конформацией. Эти продукты окисления носят следующие названия: производное изодрииа, содержащее эпоксигруппу, называется эндрином; аналогичное производное альдрина называется дильдрином. Доступность молекул для атаки ферментами, а следовательно, и биодеграда-бельность этих молекул зависит от конформации данных молекул.

 

10. Общие принципы биологического тестирования ксенобиотиков.

Биологиче­ским испытаниям должны подвергаться все синтезируемые ксенобио­тики, т. е. необходимо создать производительную систему их испыта­ний на разные виды биологической активности.

Практика показывает, что у часто применяемого вещества открываются новые свойства (как полезные, так и вредные). Поэтому в случае поиска веществ с конкретными видами биологической активности необходимо максимально полно определить у них весь спектр видов биологической активности.

Для осуществления указанных целей необходимо эффективное мас­совое испытание ксенобиотиков на биологическую активность.

Проверка большого массива ксенобиотиков на один или несколько видов биологической активности получила название скрининга.

Экономическая эффективность скрининга возрастает, если растет число тестируемых активностей, и скрининг становится многоцелевым, ориентирован на цели сельского хо­зяйства, микробиологической промышленности, охраны окружающей среды и т. д.

мониторинга - системы непрерывного контроля за химическим загряз­нением среды. в мониторинге используется физико-химический метод контроля, позволяющий измерять концентрации компонентов или других показателей среды.

 Допустимый уровень загрязнения среды химическими вещест­вами определяется предельно допустимой концентрацией (ПДК) для каждого вещества.

Биологическая активность различных веществ, проявляющаяся в их отрицательном воздействии на организм человека, представлена различ­ными типами. к недостаткам использования ПДК в системе контроля загрязнения среды относят:

1. ПДК отражает токсичность только для конкретного типа организма и поэтому не является универсальным критерием безопасности вещества.

2. в атмосфере присутствует в качестве загрязнения слож­ная смесь исходных веществ и веществ вторичного происхождения, возникающих как продукты исходных реакций. Это приводит к обес­цениванию ПДК применительно к одному индивидуальному веществу: содержание каждого из компонентов такой смеси в кон­центрациях, ниже ПДК, не гарантирует ее безопасности.

3. При разработке норм допустимого содержания химических ве­ществ в среде не учитывается их накопление в конечных звеньях пищевых цепей, так как все звенья этих цепей точно нельзя определить.

4. Дороговизна установления одной нормы ПДК.

5. Химиче соедине, попав в экосистему, могут действовать на всех ее живых представителей. Это приводит к нарушениям, которые скажутся на человеке.

6. В процессе биотрансформации возможно появление более ток­сичных ксенобиотиков.

для создания системы мероприятий, обеспечиваю­щей безопасность людей в среде, загрязненной продуктами химической деятельности человека, необходимы: разработка научно обоснованных подходов для выбора критериев, определяющих безопасность человека и других живых компонентов биосферы, а также развитие технологиче­ских и инженерно-технических методов и техники экспресс-анализа, обеспечивающих непрерывный контроль за состоянием среды.

 

 

11. Структура автоматизированной системы испытаний.

C целью индустриализации процесса тестирования биологической активности ксенобиотиков необходимо иметь автоматизированную систему испытаний. Для разработки схемы испытаний ксенобиотиков на любые виды биологической активности следует вспомнить в самом общем виде путь их действия на живой объект. Попадая в организм, химическое вещество проникает в определенные ткани; в тканях взаимодействует с определенными клетками; в клетках – с определенными субклеточными структурами, а в пределах этих структур взаимодействует с биополимерами или низкомолекулярными соединениями клетки. В обратном порядке развивается реакция целостного организма – от молекулы-мишени до организма.

Как уже упоминалось, результаты воздействия ксенобиотиков зависят в первую очередь от химической структуры самого вещества, его физико-химических свойств, которые определяют тропность вещества к определенным тканям, клеткам и характер взаимодействия с молекулярными мишенями, а также зависят от структуры мишени и его функциональной роли.

Всю совокупность операций по классификации ксенобиотиков можно представить следующим образом:

1. Классификация по видам биологической активности на основании химических, физических и физико-химических свойств испытуемых соединений при отсутствии биологического тест-объекта путем расчетных операций над структурой соединения и экспериментального определения их физико-химических свойств.

2. Классификация по результатам взаимодействия соединений с моделями клетки, организма, биосферы, включающая последовательные иерархические уровни организации биологической материи:

Моделируемые объекты (клетки, организм, биосфера) предстают в системе в виде представительных наборов тест-объектов, обладающих основными элементарными функциями, присущими целевым объектам.

В принципе, модели клетки и организма могут быть нормальными и патологическими.

 

 

12. Оценка первичной безопасности ксенобиотиков.

Система тестирования ксенобиотиков по видам биологической активности может включать два взаимосвязанных подхода. Первый – уровень целевого объекта испытаний (человек, животное, растение, биогеоценоз), на который должно быть направлено действие искомого ксенобиотика, исходя из целей поиска (лекарства, ветеринарное средство, гербицид и т. д.), и второй подход – совокупность тест-объектов, базирующихся на использовании более примитивной организации живой материи, чем целевой. Использование второго подхода оправдано в тех случаях, когда первый не обеспечивает достаточной производительности и т. д. Однако эти реальные подходы ограничиваются одним или несколькими видами биологической активности и сравнительно малой выборкой ксенобиотиков из массива.

Когда мы говорим о биологической активности ксенобиотиков, то для ее определения, естественно, необходимы тест-объекты, на которых регистрируются определенные виды биологической реакции (гибель, изменение роста, изменение различных метаболических реакций и т. д.) при их действии; эти реакции часто называются тест-реакциями. К настоящему времени разработан достаточно широкий набор тест-объектов и соответствующих тест-реакций, позволяющих классифицировать химические соединения по характеру их действия.

Критерии подбора тест-объектов: по молекулярным рецепторам, являющимся мишенями для веществ с данными видами активности; по принципу надмолекулярной организации и молекулярному составу (близость по структуре); по функциональному сходству; по органному или тканевому происхождению; по близости патологического состояния тест-объекта и реального объекта.

Первый критерий является самым сильным и надежным.

13. Типы химических связей в молекулах ксенобиотиков.

Ковалентная связь образуется за счет обобществления двумя атомами пары электронов, принадлежащих этим атомам. Она обычно значительно прочнее остальных. Наиболее часто электростатические связи возникают между ионами (отсюда их название «ионные»). Кроме того, они могут существовать и между ионом и диполем или между двумя диполями. Все они образуются за счет чисто электростатических сил. Энергия ионной связи составляет примерно 20 КДж/моль, причем ее прочность уменьшается обратно пропорционально квадрату расстояния между разноименными зарядами.

Типичный пример соединений с ионной связью – хлорид натрия (Na⁺Cl^–).

Ион-дипольную связь легко представить себе, если вспомнить, что многие неионизированные вещества имеют очень большие дипольные моменты, и поэтому некоторые из составляющих их атомов несут частичный положительный, а другие частичный отрицательный заряды.

Водородные связи образуются лишь при очень малом расстоянии между взаимодействующими атомами и достаточно строго ориентированы в пространстве, поэтому они обладают высокой избирательностью и направленностью, что очень важно при связывании вещества с рецептором.

Ван-дер-ваальсовы связи («силы») могут возникать только в тех случаях, когда геометрия двух молекул дает возможность двум атомам, способным к образованию связи, подойти друг к другу на достаточно близкое расстояние.

14. Специфическая и неспецифическая адсорбция ксенобиотиков. Модификация мембран амфифильными ксенобиотиками.

Неспецифическая адсорбция характерна для веществ амфифильной природы, имеющих концевую гидрофильную группу, связанную с относительно большим гидрофобным остатком. Такие вещества занимают любую доступную им поверхность независимо от химической природы и физических свойств. В сосуде, содержащем мыльный раствор, мыло накапливается не только на поверхности раздела «воздух – вода», но и на поверхности «стекло – вода». Специфическая адсорбция свойственна гидрофобным веществам, которые стремятся разместиться на поверхности, имеющей химически комплементарный характер. Простейший пример – притяжение аниона к положительно заряженному участку поверхности, а катиона – к отрицательно заряженному. В таких случаях ион будет адсорбироваться сильнее, чем неионизированная молекула.

 

15. Рецепция ксенобиотиков.Типы мембранотропности ксенобиотиков.

Биологически активные соединения обычно подразделяют на агонисты – вещества, связывающиеся с рецепторами и индуцирующие биологический ответ, и антагонисты – соединения, препятствующие взаимодействию агониста и не вызывающие или ослабляющие биологическую реакцию.

Следует отметить, что ксенобиотик – чужеродное организму вещество. Поэтому, строго говоря, чаще всего ксенобиотик взаимодействует с неспецифическими местами связывания на мембране или выполняет роль антагониста.

К основным критериям, по которым можно судить о наличии рецепторов относят следующие:

1. во-первых, высокое сродство, характеризующееся тем, что агент действует при низкой концентрации (10^–9 М и ниже);

2. во-вторых, кривая, описывающая процесс взаимодействия эффектора с местами связывания на мембране от концентрации, должна выходить на плато, поскольку количество рецепторов (мест связывания) ограничено;

3. в-третьих, различная биологическая активность пар оптических изомеров (стереоспецифичность) (например, право- и левовращающиеся формы атропина, морфина и адреналина сильно отличаются друг от друга по биологической активности);

4. в-четвертых, тканевая специфичность биологического действия веществ (например, адреналин оказывает мощное действие на сердечную мышцу, но очень слабо действует на поперечно-полосатые мышцы).

Выделяют следующие типы мембранотропности ксенобиотиков:

1. Мембранная рецепция. Она может считаться доказанной, если установлено, что вещество не проникает внутрь клетки, избирательно накапливается в мембранах или специфически связывается, а также если эффекты отсутствуют в бесклеточных системах, по крайней мере в таких, которые не содержат мембранной фракции. Во всех этих случаях можно говорить о прямой (непосредственной) мембранотропности.

2. Стимуляция или угнетение биосинтетических процессов, протекающих в мембранах. Под этим подразумевается изменение активности мембранных ферментов, скорости синтеза мембранных белков, липидов и т. д. Первичность или опосредованность эффекта оценивается в каждом случае отдельно.

3. Изменения под влиянием ксенобиотиков барьерно-транспортных свойств мембраны. Мембранотропность такого рода может быть прямой и опосредованной.

4. Функциональное взаимодействие с веществами, действие которых на уровне мембран можно считать установленным. Экспериментально выявляется стимуляция или угнетение под влиянием ксенобиотиков ряда гормональных веществ, природных соединений, а также аналогичное обратное действие указанных веществ.

 

16. Влияние ксенобиотиков на физико-химические свойства цитоплазмы, транспортные функции биологической мембраны и обмен веществ.

Вязкость. Цитоплазма, основу которой составляют глобулярные белки, способна к обратимым глобулярно-фибриллярным изменениям.

Основное вещество цитоплазмы – цитозоль, заполняющая пространство между клеточными органеллами. Цитозоль содержит систему микрофиламентов. Крупные молекулы – белки и в меньшей мере РНК – образуют коллоидные растворы. Коллоидный раствор может быть золем (невязким) или гелем (вязким).

Движение цитоплазмы. Движение цитоплазмы в животных и растительных клетках довольно распространенное явление, которое играет важную роль в осуществлении обмена и распределении веществ внутри клетки, а также характеризует уровень жизнедеятельности клетки.

Движение цитоплазмы (циклоз) наиболее отчетливо выражено в амебоидных и растительных клетках

Проницаемость мембран. Биологическая способность ксенобиотиков определяется их способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и, следовательно, изменять ее транспортно-барьерные свойства, в частности проницаемость для ионов и органических субстратов. Например, механизм действия многих антибиотиков связан с их влиянием на проницаемость бактериальных мембран.

 

17. Совместное действие ксенобиотиков.

18. Избирательность вещества. Коэффициент избирательности. Основные факторы, определяющие возможность проявления избирательного действия вещества.

Избирательность вещества – это его способность воздействовать на клетки, ткани, организмы только одного определенного типа и не влиять на другие, даже находящиеся в контакте с первыми. Избирательно действующих веществ известно уже немало.

Существует три основных фактора (механизма), определяющих возможность проявления избирательного действия вещества. Соединение может, во-первых, избирательно накапливаться в различных клетках, органах и т. д.; во-вторых, вмешиваться в биохимические процессы, происходящие в живых организмах, и, в третьих, взаимодействовать с цитологическими структурами, существующими только в определенных видах клеток и организмах.

Избирательность действия, обусловленная преимущественным накоплением и распределением вещества, может быть вызвана морфологическими особенностями. Например, сильная опушенность сорняков по сравнению с культурными злаками или относительно большая (в расчете на единицу веса или объема) уязвимая поверхность тела насекомых по сравнению с млекопитающими приводит к большой площади контакта распыляемого агента с вредным видом.

Этот тип избирательности основывается на различии в распределении и накоплении. Агент, токсический как для полезных, так и для вредных клеток, накапливается только в последних. Иногда полезные и вредные клетки находятся в организмах разных видов. На примере избирательного действия серной кислоты видно, что даже самый маленький по размеру ион водорода может проявить избирательность.

Избирательность действия тетрациклинов, широко применяемая для лечения бактериальных инфекций у млекопитающих, определяется в первую очередь различиями в распределении, так как эти препараты накапливаются преимущественно в клетках бактерий.

Другим ярким примером избирательного действия, обусловленного специфичностью распределения, может служить йод, избирательно накапливающийся в щитовидной железе. В зависимости от дозы йод может понижать повышенный уровень метаболизма в железе или повреждать ее, вызывая возникновение опухоли.

Такой препарат, как гризеовульфин, накапливается у человека только в ороговевших клетках – эпидермисе, волосах и ногтях. Поэтому он применяется при лечении грибковых поражений этих тканей, поскольку у грибов гризеовульфин блокирует митоз.

Опять же следует помнить, что распределение ксенобиотиков (лекарственные препараты, гербициды и т. д.) связано с коэффициентом распределения.

 

 

19. Механизмы транспорта ксенобиотиков: пассивный транспорт (простая диффузия, облегчённая диффузия).

При простой диффузии ксенобиотики проходят через мембрану в результате случайного молекулярного движения, и величина потока линейно зависит от концентрации и коэффициента проницаемости мембраны для данного вещества.

Биологические мембраны, как известно, представляют собой мозаичную структуру, состоящую из липидов, структурных белков, белков-ферментов и других компонентов. «Сердцевина» мембраны представляет собой в основном гидрофобную область, поэтому неполярные вещества сравнительно легко проникают в клетки. Гидрофобные группы способствуют увеличению проникающей способности, полярные – ее уменьшению.

Так, например, пропиловый спирт проникает в эритроциты в 3 раза быстрее, бутиловый в 10 раз быстрее, чем этиловый. С другой стороны, проникающая способность бутанола резко уменьшается при введении в его молекулу дополнительных полярных ОН-групп.

Облегченная диффузия. Вещества, нерастворимые в липидах, с размером молекулы более 0,3–0,4 нм, не диффундируют через мембраны. Так, шестиатомные спирты с диаметром молекул 0,42 нм не проникают в большинство клеток. Однако глюкоза и некоторые другие моносахариды с такими же размерами молекул, как правило, хорошо проникают в клетку. Для объяснения высокой проницаемости клеточных мембран по отношению к сахарам, аминокислотам и некоторым другим соединениям была выдвинута концепция «переносчиков», связывающихся с транспортируемым веществом и таким образом «облегчающих» их прохождение через мембрану. Такая облегченная диффузия происходит по градиенту концентрации без затрат энергии и относится к пассивному транспорту.

Можно отметить ряд характерных отличий между облегченной и простой диффузией.

1. При простой диффузии поток вещества пропорционален внешней концентрации и все время возрастает с увеличением последней. При облегченной диффузии кривая, описывающая поток веществ через мембрану, стремится к насыщению при концентрациях, обеспечивающих связывание всех молекул переносчика.

2. Наличие специфических переносчиков, взаимодействующих с веществами определенного строения, обусловливает резко выраженную зависимость проникающей способности вещества от его химической структуры и, в частности, от пространственной конфигурации его молекул.

3. Облегченная диффузия, в отличие от простой, может ингибироваться некоторыми соединениями (иногда в весьма малых концентрациях), которые блокируют переносчик.

 

 

20. Механизмы транспорта ксенобиотиков: активный транспорт.

Активный транспорт веществ либо осуществляется за счет сопряжения электрохимических градиентов, либо выполняется молекулярными машинами (АТФазами). Активный перенос происходит с затратой энергии и идет против градиента электрохимического потенциала.

Следует различать первичный и вторичный (или сопряженный) активный транспорт.

Первичный активный транспорт – трансмембранный векторный перенос веществ осуществляется непосредственно в ходе реакции энергетического преобразования в АТФазных системах или ОВЦ, т. е. используется энергия либо АТФ, либо энергия ОВ реакций. Он подразделяется на:

а) электрогенный активный транспорт – первичный активный перенос веществ через мембрану во время АТФазной или окислительно-восстановительной (ОВ) реакций, сопровождаемых генерацией электрического потенциала;

б) электронейтральный активный транспорт – первичный активный перенос веществ во время АТФазной или ОВ реакций, не сопровождающихся генерацией электрического потенциала

Вторичный активный перенос совершается, когда в качестве энергетических источников используются градиенты электрохимических потенциалов других ионов. Например, электрохимический градиент ионов Н⁺ для сопряженного транспорта анионов, сахаров, аминокислот и других веществ в клетку (симпорт или котранспорт) или, напротив, для вывода ионов Na⁺ из клетки (антипорт или противотранспорт).

Механизмы транспорта ксенобиотиков: пиноцитоз и фагоцитоз.

При переносе макромолекул или твердых частиц происходит инвагинация (впячивание) мембраны с последующим образованием пузырьков (везикул).. Подобный процесс называется экзоцитозом.

Клетки способны также поглощать макромолекулы и частицы и в обратном направлении. Этот процесс называется эндоцитозом (внутрь клетки).

Пиноцитоз подразделяется на несколько этапов:

1) адсорбция на мембране молекул вещества;

2) впячивание или выпячивание (инвагинация) мембраны, образование пиноцитозного пузырька и отрыв его от мембраны с затратой энергии АТФ;

3) миграция пузырька внутрь протопласта, органеллы или наружу;