Болезнь Гоше (глюкозилцерамидлипидоз)

Болезнь получила свое название по имени французского врача Филиппа Гоше, который впервые описал ее в 1882 г. у пациента с увеличенной печенью и селезенкой. Сам Ф. Гоше назвал заболевание «эпителиомой селезенки». Это заболевание хотя и относится к так называемым орфановым болезням (болезням-сиротам), между тем является самым распространенным из всех генетических нарушений, связанных с накоплением липидов в лизосомах. На 40 000-60 000 населения приходится менее одного больного с болезнью Гоше, общее число подобных больных в мире — менее 10 000.

Болезнь Гоше — наследственное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленное мутацией гена, контролирующего синтез фермента 7-0-глюкоцереброзидазы. Этот фермент участвует в гидролизе глюкозилцерамида на глюкозу и церамид. Следствием мутации гена является недостаточная активность 7-В-глюкоцереброзидазы, в результате чего глюкозилцерамид накапливается в лизосомах макрофагов — «клетках Гоше», являющихся отличительной особенностью данного заболевания. Этими клетками изобилует красная пульпа селезенки, синусоиды печени, лимфатические узлы, костный мозг, а также многие другие ткани. Клетки Гоше сравнительно больших размеров, как правило, от 20 до 200 мкм в диаметре и имеют эксцентрически расположенное ядро.

Процесс накопления липидов приводит к нарушению функций макрофагов и, как следствие этого, к полисистемному заболеванию, клинические проявления которого сводятся к прогрессирующей гепатоспленомегалии и постепенному замещению костного мозга макрофагами, нагруженными гликолипидами, что содействует развитию симптомов угнетения нормального кроветворения.

 

Инфантильный 6 т 2-ганглиозидоз (болезнь Тея—Сакса)

В основе заболевания лежит генетически обусловленное нарушение обмена ганглиозидов, сопровождающееся их повышенным отложением в сером веществе мозга (превышающем норму в 100-300 раз). Накопление ганглиозидов отмечается также в печени, селезенке. При болезни Тея—Сакса определяют дефицит гексозаминидазы А — одной из форм лизосомального фермента. Частота инфантильного ганглиозидоза 1:250 000 (среди евреев-ашкенази — 1:4000). Тип наследования аутосомно-рецессивный. Локализация гена установлена на 15-й хромосоме (15q22-q25.1).

Клиническая картина. При рождении и в первые 3-4 мес жизни дети не отличаются от здоровых сверстников. Заболевание развивается медленно, ребенок становится менее активным, теряет приобретенные навыки, утрачивает интерес к игрушкам, не узнает мать, плач ребенка становится слабым и протяжным. Рано появляются расстройства зрения (нарушения фиксации, слежения за предметом). Довольно быстро развивается слепота, нередко одновременно возникает глухота. Психические расстройства прогрессируют и вскоре можно отметить деградацию интеллекта до степени идиотии. Развивается гипотония, ребенок не может держать голову, возникает паралич конечностей. Часто возникают типичные судороги с опистотонусом, которые могут провоцироваться минимальными внешними раздражителями. Нередко возникают псевдобульбарные параличи: расстройство глотания, насильственный смех и плач. Дети быстро худеют и через 1-1,5 года наступает смерть.

 

Сфинголипидоз (болезнь Ниманна—Пика)

Внутриклеточный липоидоз, характеризующийся накоплением в клетках ретикулоэндотелия фосфолипида — сфингомиелина. Сущность нарушения обмена сфингомиелинов состоит в утрате ферментативной активности сфингомиелиназы. Тип наследования аутосомно-рецессивный. Частота распространения — 1:10 ООО. Заболевание генетически гетерогенно. Выделяют 4 варианта — А, В, С и D. При варианте А и В отмечают дефицит сфингомиелиназы, при варианте С и D активность энзима нормальная.

Клиническая картина Сфинголипидоз встречается только в раннем детском возрасте и характеризуется злокачественным течением. Начало болезни сопровождается отказом от еды, появляется рвота, срыгивания. Затем обращают внимание на задержку психомоторного развития и прогрессирующую гепатоспленомегалию. В дальнейшем формируются спастический тетрапарез, глухота и слепота. Кожа приобретает коричневый оттенок. На деснах и языке нередко можно видеть характерные чернильно-синие пятна. Наблюдается умеренное и генерализованное увеличение лимфатических узлов. Судороги не характерны. На глазном дне часто обнаруживают вишнево-красное пятно.

 

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ НАКОПЛЕНИЯ

К болезням накопления относят мукополисахаридозы, муколипидозы, сиалидоз, маннидоз и другие группы. Среди всех болезней накопления в педиатрической практике с наибольшей частотой встречаются мукополисахаридозы (МПС). МПС наследуют по аутосомно-рецессивному типу.

Клиническая картина. Довольно разнообразна и включает поражение соединительной ткани, которое в одних случаях выражено значительнее в скелете или его отдельных частях, а в других — в поражении сердца или роговой оболочки глаза. В целом клинически все формы образуют непрерывный ряд.

МУКОВИСЦИДОЗ

Термин происходит от латинских слов «mucus» — относящийся к слизи, слизистый и «viscidus» — липкий. Муковисцидоз — это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе патогенеза которого лежит системное поражение экзокринных желез, жизненно важных органов и систем, имеющее тяжелое течение и прогноз.

Муковисцидоз — наследственное аутосомно-рецессивное заболевание с высокой частотой в популяции. Прогредиентный характер течения болезни с последующим летальным исходом или инвалидизацией значительной части больных придают этой патологии социальное значение.

Патогенез

В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза (Kommens I. et al.), а затем расшифрована его структура: он содержит 27 экзонов, охватывает 250 тыс. пар нуклеотидов и расположен в середине длинного плеча 7-й хромосомы. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка (условно названного трансмембранным регулятором муковисцидоза), он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта, и регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью.

Следствием является сгущение секретов вышеуказанных желез внешней секреции, затруднение их эвакуации и вторичные изменения в этих органах, наиболее серьезные со стороны бронхолегочной системы. Бронхолегочные изменения доминируют в клинической картине, определяя ее течение и прогноз у 95% больных. Обычно уже в первые недели у большей части больных наблюдаются кашель, приступы удушья, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Сочетание гиперсекреции чрезмерно вязкой мокроты с нарушением клиренса бронхов ведет к мукоцилиарной недостаточности, застою мокроты в мелких дыхательных путях. Обычно воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериальной флоре. Развивается порочный круг: обструкция — воспаление — чрезмерная секреция мокроты. Мукостаз и хроническая бронхиальная инфекция становятся фоном для повторных респираторных эпизодов: бронхиолитов, бронхитов, пневмоний.