Часть II. Гликогенолиз

Гликогенолиз — это распад гликогена (мобилизация), а именно отщепление от него глюкозных остатков для поддержания нормального уровня гликемии в крови при малом содержании глюкозы в ней (при гипогликемии) и для получения энергии.

Гипогликемия может наступить вследствие таких патологических процессов, как голодание, образование инсулиномы или любой другой злокачественной опухоли, из-за алкоголизма, нарушения работы почек и печени, недостаточности поджелкдочной железы, надпочечников, щитовидной железы, а также при таких физиологических состояниях как беременность и лактация, при усиленной мышечной и умственной работе, и в норме гипогликемия возникает вследствие протекания процесса гликолиза с освобождением энергии для деятельности организма.

Процесс распада гликогена — гликогенолиз — проходит во всех органах и тканях, но все органы, кроме печени, оставляют продукты реакции себе. А печень отправлет глюкозц «целенаправлено» в кровь для поддержания уровня глюкозы в крови. Это связано с тем, что только в печени есть фермент глюкозо-6-фостфатаза, гидролизирующая фосфатный эфир глюкозы — глюкозо-6-фосфат. В гепатоците образуется свободная глюкоза, легко проходит через мембрану клетки и уходит в кровяное русло. В других же тканях из-за отсутствия фермента глюкозо-6-фосфатазы не происходит гидролиза глюкозо-6-фосфата, поэтому он остаётся в клетках и включается в другие метаболические процессы, например, окисляясь в мышцах до молочной кислоты с выдклением энергии для обеспечения мышечного сокращения.

Гликогенолиз регулируется гормоном-катаболиком — адреналином. Преимущественно этот процесс протекает в печени и в мышцах.

Главным, ключевым ферментом данного процесса является фосфорилаза.

 

Основные ферменты гликогенолиза:

1. Фосфорилаза гликогена

Фермент фосфорилаза действует с коферментом — пиридоксальфосфатом. Они участвуют в реакции расщепления ɑ-1,4-гликозидных связей с образованием глюкозо-1-фосфата до тех пор, пока до точки ветвления (ɑ-1,6-гликозидной связи) не останется четыре глюкозных остатка. 

2. ɑ-(1-4)-ɑ-(1-6)-глюкантрансфераза

ɑ-(1-4)-ɑ-(1-6)-глюкантрансфераза — фермент, участвующий в переносе фрагмента, состоящего из трёх остатков глюкозы, на другую цепь с образованием ɑ-1,4-гликозидной связи. При этом из ранее четырёх оставшихся остатков глюкозы остаётся только один, причём у него становится открыта и доступна одна ɑ-1,6-гликозидная связь.

3. Амило-ɑ-1,6-глюкозидаза

Амило-ɑ-1,6-гликозидазу можно назвать ферментом-антагонистом фермента амило-ɑ-1,4-ɑ-1,6-гликозилтрансферазы, так как амило-ɑ-1,6-гликозидаза является «деветвящим» ферментом. То есть, он гидролизует ɑ-1,6-гликозидную связь, при этом осовобождается свободная, то есть, нефосфорилированная, глюкоза, и в результате такой реакции образуется цепь без ветвлений, служащая субстратом для дальнейших реакций под действием фермента фосфорилазы.

 

Рисунок 3.Схема реакции расщепления гликогена

Глава 2. Гликогенозы

Как уже было сказано, гликогенозы — это наследственные энзимопатии, возникающие из-за отсутствия или недостатка каких-либо ферментов синтеза (гликогеногенеза) или распада (гликогенолиза) гликогена. Важно отметить, что при гликогенозах не всегда изменено количество гликогена, а могут отмечать нарушения строения его молекулы.

Соответственно различным ферментам, а также различной локализации некоторых процессов, существуют различные формы гликонезов, и различные их классифифкации.

 

Так, по локализации патологического процесса гликогенозы делят на три группы:

· печёночные гликогенозы;

· мышечные гликогенозы;

· смешанная форма гликогенозов.

 

В зависимости от фермента, чьё строение и/или функция нарушена, и клинической картины заболевания выделяют двенадцать типов гликогенозов, в том числе нулевой — агликогенозы — состояния, связанные с отсутствием гликогена.

Гликогеноз 0 типа

Гликогенозы 0 типа — агликогенозы — заболевания, связанные с отсутствием гликогена. Примером такого заболевания может служить наследственный аутосомный рецессивный дефицит фермента гликоген-синтазы.

Симптомы такого заболевания — это резкая гипогликемия натощак, особено утром, приводящая к задержке психомоторного развития и умственной отсталости; рвота, судороги, потеря сознания.

Данная болезнь опасна, но не смертельна при адекватном лечении (более частое кормление, чем в норме, из-за того, что вещества не запасаются).

Гликогеноз I типа

Другое его название — болезнь фон Гирке. Данный тип гликогенозов является самым часто встречающимся. Он обусловлен ауто-сомным рецессивным дефектом фермента глюкозо-6-фосотазы. Он относится к печёночным гликогенозам.

Эту болезнь так же называют «гепаторенальный гликогеноз», это связано с тем, что этот фермент содержится только в печени и в небольшом количестве в почках. Из-за накопления гликогена в цитоплазме и ядрах клеток, даже у новорождённых детей наблюдается гепатомегалия и нефромегалия. Кроме этого, возникает стеаноз печени связанный с повышенной активностью синтеза липидов (при стеанозе происходит накопление жиров в гепатоцитах).

У больных отмечается гипогликемия, вследствие невозможности выхода глюкозы из клетки в кровь, что приводит к ацетонемии, метаболическому ацидозу и ацентонурии. Кроме того, может наблюдаться поввышенная кровоточивость, из-за возникающей тромбоцитопатии; «лицо китайской куклы».

Лечение направлено на корректировку метаболических нарушений, в том числе ацидоза; пациентам с гликогенозом I типа назначается специальная диета, включающая в себя частое кормление легкоусвояемыми углеводами для избежания гипогликемии, и белковой пищей. В основном используется именно диетотерапия.

 

 

 

Рисунок 4. Ребёнок, больной гликогенозом I типа, с гепатомегалией, вследствие чего увеличен живот

 

Гликогеноз II типа

Другие названия гликогеноза II типа — это идиопатический гликогеноз, болезнь Помпе. Болезнь Помпе характеризуется задержкой гликогена в лизосомах, что происходит из-за отсутвия лизосомальной ɑ-1,4-гликозидазы, что приводит к невозможности расщепления гликогена. Данное заболевание относится к группе смешанных гликогенозов, так как поражаются все клетки, содержащие гликоген. Наследование этого типа гликогеноза идёт аутосомно-рецессивно.

В мышечной ткани наблюдается образование крупных вакуолей, что является одной из причин появления мышечной слабости, утомляемости, большей скорости появления усталости.

 

Рисунок 5. Биопсия мышечной ткани: на замороженном микропрепарате видны крупные вакуоли, характерные для болезни Помпе (для гликогеноза II типа)

 

Заболевание может проявляться уже через несколько недель после рождения или раньше. Из симптомов отмечается апатия, плохой аппетит, частая рвота, может наблюдаться развитие гепатомегалии или кардиомегалии. У больных детей наблюдается короткое туловище, большой живот, нефромегалия, отставание в физическом развитии, поражение легких и нервной системы, одышка, интермиттирущий цианоз (то есть цианоз появляется «пятнами» в различных местах тела), снижение мышечного тонус.

Чаще всего дети с таким заболеванием не доживают до года: возникает сердечная и дыхательная недостаточность, часто сопровождающиеся аспирационной пневмонией.

В настоящее время существует метод лечения с помощью фермент-заместительной терапии, при котором используют рекомбинантную человеческую ɑ-глюкозидазу, и ведётся изучение метода лечения с помощью мезенхимальных клеток. Больным назначается специальная диета, включающая в себя легкоусвояемые углеводы и белки.

Гликогеноз III типа

Другие названия гликогеноза III типа — это лимитдекстриноз, болезнь Форбса-Кори. Этот вид гликогеноза является одним из самых распространенных типов гликогенозов — четверть из всех гликогенозов (25%). Наследование данного типа идёт по аутосомно-рецессивному типу. Его относят к печёночным гликогенозам. Причиной возникновения данного заболевания является дефект строения фермента, участвующего в процессе распада гликогена, — амило-ɑ-1,6-гликозидазы.

Недостаточность этого фермента ведёт к нарушению гликогенолиза, что приводит к накоплению в тканях изменённых молекул гликогена с укороченными боковыми цепями.

Это заболевание сопровождетмя гипогликемией, лактатным ацидозом, гиперкетонемией, но отличается от других типов гликогенозов более лёгким течением. Отмечается значительная гепатомегалия уже на первом-втором месяце жизни, а также гистологические изменения в структуре клеток печени — гепатоцитов: они становятся вакуолизорованными и пенистыми, а ещё наблюдаются изменения в портальных пространствах такие, как фиброз и круглоклеточная инфильтрация. Кроме изменений в печени отмечается увеличение подкожной жировой клетчатки — гиподермы — на лице и на туловище, из-за чего конечности ребёнка кажутся малыми по размерам и тонкими. При этом заболевании возникает гипогликемия, уменьшение уровня аминокислот, так как именно они служат субстратами для глюконеогенеза в данном случае.

Для лечения и поддержания нормального состояния организма при данном типе гликогеноза применяется пероральный приём необходимого количества глюкозы, чаще всего в виде сырого кукурузного крахмала дополнительно и в виде специальной диеты, в которой подобрано необходимое количество питательных веществ и элементов так, чтобы устранить метаболические нарушения и задержку роста. Если у человека, больного III типом гликогеноза, значительно выражена задержка роста и развития и тяжёлой миопатией, то, помимо частого приёма богатой белком пищи в дневное время, таким больным показано непрерывное ночное питание через зонд. Смесь для питания должна содержать глюкозу, олигосахариды, аминокислоты.

 

Рисунок 6. Накопление гликогена в клетках печени — гепатоцитах (вакуоли и чёрные ядра)

 

Гликогеноз IV типа

Другие названия гликогеноза IV типа — это болезнь Андерсена, амилопектиноз, диффузный гликогеноз с циррозом печени, «семейный цирроз печени». Он наследуется по аутосомно-рецессивному типу и проявляется дефект фермента амило-ɑ-1,4-1,6-трансглюкозидазы, участвующего в образовании точек ветвления гликогена, таким образом, нарушается нормальная структура гликогена и вместо неё образуется аномальная.

Аномальная структура гликогена, синтезирующаяся при гликогенозе IV типа, подобна структуре компонента крахмала рамтительных клеток — амилопектину. Молекула аномального гликогена имеет меньшее число точек ответвления и более длинные боковые цепи, по сравнению с нормальной структурой гликогена, что ведёт к нарушению компактности «хранения» гликогена в организме.

Данное заболевание встречается редко, но носит генерализованный характер (то есть при данном заболевании поражены практически все органы и ткани). Клинически гликогеноз IV типа проявляется гепатоспленомегалией, что можно заподозорить по заметно увеличенному по сравнению с нормой животу ребёнка; проявляется асцит (брюшная водянка — накопление свободной воды в брюшной полости); значительно страдает печень: прогрессирующий портальный фиброз риводит к циррозу, появляющемуся, скорее всего, из-за большого количества накопленного амилопектин-подобного гликогена. Признаков отставания в умственном развитии не наблюдается.

Гликогеноз IV типа чаще встречается у лиц мужского пола, несмотря на то, что наследуетсся по аутосомному типу (то есть заболевание не сцеплено с половыми хромосомами и не связано с полом).

Лечение болезни Андерсена направлено в основном на борьбу с нарушения метаболизма, с возникающим ацидозом, с гипогликемией. В некоторых случаях становится эффективным применение гормонов — глюкагона, анаболиков, глюкокортикоидов. Соблюдается специальная диета, включающая в себя частные приёмы пищи, в которых содержится высокое количество белков, фруктозы, поливитаминов, АТФ — их могут назначать дополнительно. При запоздалой постановке диагноза и позднем лечении высокав вероятность смерти в детском возрасте. В некоторых случаях смерть может наступать в первые дни или даже часы жизни из-за стремительно развивающейся дистрофии сердечной мышцы (миокарда).

 

Рисунок 7. Боковые ветви амилопектина значительно длинне боковых ветвей гликогена, а их количество меньше

 

Гликогеноз V типа

Другие названия гликогеноза V типа — это болезнь Марк-Ардля, болезнь Мак-Ардла-Шмида-Пирсона. Она наследуется по аутосоно-рецессивному типу и возникает вследствие снижения активности и недостаточности фосфорилазы мышц, то есть, данный тип относится к мышечным гликогенозам.

Симптомы, общие для возрастов: это мышечная слабость, быстрая утомляемость, общая слабость, иногда, при генерализации мышечных сокращений, может проявляться общая скованность и скованность отдельных движений. На поздних этапах заболевания может возникнуть сердечная и легочная недостаточность.

В зависимости от возраста больного болезнь Марк-Ардля проявляется по-разному:

· до 20-ти лет — ощущается мышечная слабость;

· от 20 до 40 лет — появляются судороги, мышечные боли, миоглобинурия;

· после 40 лет — развивается миодистрофия.

 

Лечение симптоматическое, но существуют рекомендации перед физической нагрузкой принимать глюкозу.

 

Рисунок 8. После сорока лет развивается миодистрофия, вследствие чего развивается инвалидность

Гликогеноз VI типа

Другое название гликогеноза VI типа — это болезнь Герса (или Херса). Наследование этой болезни идёт по аутосомно-рецессивному типу. Причинной избыточного накопления гликогена с нормальной структурой в клетках печени — гепатоцитах — при данном заболевании являяется недостаточность фермента фосфорилазы гликогена. Относится к печёночным гликогенозам.

Данное заболевание проявляется мышечной слабостью, умеренной болью после физических нагрузок, утомляемостью, но больные способны к средним физическим нагрузкам без тяжёлых последствий; могут появляться симптомы поражения печени.

Симпоты болезни Герса проявляются уже на первом году жизни: увеличивается в размерах печень в результате гликогенной инфильтрации гепатоцитов, заметна задержка роста, у ребёнка кукольное лицо, при проведение лабораторных анализов отмечаются гиперлипемия, гипергликемия после внутривенного введение галактозы, повышенное содержание гликогена в эритроцитах.

 

Рисунок 9. У детей, страдающих гликогенозом VI типа (болезнью Герса) отмечается симптом кукольного лица

 

Лечение включает в себя борьбу с метаболическими нарушениями, в том числе наступающим ацидозом. Применяются гормоны: глюкагон, анаболики, глюкокортикоиды. Больным должна соблюдаться специальная диета, включающая в себя частые приёмы пищи с высоким содержанием углеводов, которые хорошо усваиваются, особенно при состояниях гипогликемии. В специальную диету входит потребление продуктов с высоким содержанием белка, фруктозы, поливитаминов, АТФ — препараты для повышения употребления некоторых веществ могут назначаться дополнительно. Могут применять дополнительное введение фермент-заместительной терапии.

 

Гликогеноз VII типа

Другие названия гликогеноза VII типа — это болезнь Таруи, миофосфофруктокиназная недостаточность. Относится к мышечным гликогенозам, кроме того дефект фермента фосфофруктокиназы наблюдается в эритроцитах. Наследование идёт по аутосомно-рецессивному типу.

 Для гликогеноза VII типа характерна мышечная слабость, быстрая утомляемость, болезненные судороги и отсутствие гиперлактацидемии (накопления лактата в мышцах) после физических упражнений.

 

Гликогеноз VIII типа

Другое название гликогеноза VIII типа — это болезнь Томсона. Причиной возникновения гликогеноза VIII типа является дефект фермента киназы фосфорилазы. Данное заболевание встречается только у лиц мужского пола, так как сцеплено с полом — с Х-хромосомой, рецессивный признак. Девочки, гомозиготные по данному признаку, погибают на стадии зиготы.

Симтомы данного заболевания проявляются после рождения, к ним отностся увеличение размеров печени (гепатомегалия), нистагм (постоянные хаотичные неконтролируемые движения глаз, «танцующие» глаза), атаксия (расстройство координации произвольных движений). В течение заболевания неврологическая симптоматика прогрессирует.

 

Гликогеноз IX типа 

Другое название гликогеноза IX типа — это болезнь Хага. Причиной возникновения данного заболевания является недостаточность фермента печени — киназы фосфорилазы. Наследование идёт по рецессивному, сцепленому с полом признаку. При данном заболевании наблюдаются гипогликемия, гепатомегалия.

 

Гликогеноз X типа

 Встречается очень редко. Данное заболевание характеризуется повышенной утомляемостью, болью и судорогами в мышцах после средней мышечной нагрузки, мышечной болью без предшествующих мышечных нагрузок. У больных наблюдается гепатомегалия. Тип наследования врачами-генетиками ещё не установлен.

 

Гликогеноз XI типа

Данное заболевание характеризуется значительным увеличением печени и резкой задержкой роста, симптомами гипофосфатемического рахита, но при данном заболевании в пубертатном периоде возможно уменьшение размеров печени, ускорение роста и нормализация уровня фосфора в крови.

 

Рисунок 10. Некоторые гликогенозы и связанные с ними ферменты.

     

 

 

Выводы

Гликогенозы — это группа наследственных заболеваний, связанных с недостаточностью ферментов, участвующих в реакциях синтеза или распада гликогена. В зависимости от фермента гликогена может быть либо избыток, либо недостаток, что одинаково неблагоприятно сказывается на организме.

Все больные гликогенозами подлежат диспансерному наблюдению врача медико-генетического центра и педиатра (терапевта) поликлиники. При точном и правильном следовании рекомендациям врача больные гликогенозами могут прожить достаточно долго и полноценно, в том числе иметь семью и детей, но так же под строгим контролем и соблюдением рекомендаций врачей.

Так как исправить геном не представляется возможным, используемое лечение направлено на коррекцию метаболических нарушений и, по позможности, применяют фермент-заместительную терапию.

К сожалению, такие препараты достаточно трудны в доступе как минимум из-за их цены, но это лучший способ лечения гликогенозов, существующий в наше время.

Существуют такие гликогенозы, прогноз для жизни при которых неблагоприятный, особенно при развитии сопутствующих заболеваний, в данных случаях смерть может наступить на первом-втором году жизни. К таким гликогенозам относятся гликогенозы следующих типов: 0, I, II (в генерализованной форме), IV, VIII. При остальных типах гликогенозов прогноз жизни, как правило, благоприятный, при строгом соблюдении рекомендаций врачей, но так как заболевания наследственные, то выздоровление невозможно.

Профилактика данной группы заболеваний не разработана. Для семей, в которых имелись больные гликогенозами родственники, при планировании детей проводится медико-генетическе консультирование для предотвращения рождения ребёнка с гликогенозом.