Практическое занятие №26

по дисциплине ОП 04. Фармакология

Тема	Противоопухолевые средства. Общие мероприятия первой помощи при отравлениях.
Содержание учебного материала	Научиться анализировать действие антибластомных лекарственных средств по совокупности их фармакологических свойств, механизмов и локализации действия, Научиться оценивать возможности использования антибластомных лекарственных средств об их свойствах для фармакотерапии различных вирусных и онкологических заболеваний,  Научиться выписывать лекарственные средства в рецептах при определенных патологических состояниях, исходя из особенностей фармакодинамики и фармакокинетики препаратов. Ознакомиться с токсическими свойствами химических веществ, взаимодействием ядов с организмом и патологическими состояния, связанными с ним, а также с основными принципами терапии и методами детоксикации организма при отравлениях.
Актуализация ранее изученного материала	Решение ситуационных задач  (Приложение1)
Углубление знаний по теме	https://yadi.sk/i/aVvcpa0TCM8jZg   Харкевич, Д. А. Фармакология / Д. А. Харкевич. − М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017.
Контроль и оценка результатов освоения дисциплины	Выполнение заданий. Самостоятельная работа. Выписывание рецептов
Обратная связь	dmit-turkin@yandex.ru https://vk.com/caspertur

 

 

                                                                                      Приложение 1

ЗАНЯТИЕ № 26

Тема: Противоопухолевые средства. Общие мероприятия первой помощи при отравлениях.  

 

Цели занятия: 

1. Научиться анализировать действие антибластомных лекарственных средств по

совокупности их фармакологических свойств, механизмов и локализации действия,

2. Научиться оценивать возможности использования антибластомных лекарственных

средств об их свойствах для фармакотерапии различных вирусных и онкологических

заболеваний, 

3. Научиться выписывать лекарственные средства в рецептах при определенных

патологических состояниях, исходя из особенностей фармакодинамики и

фармакокинетики препаратов.

4. Ознакомиться с токсическими свойствами химических веществ, взаимодействием

ядов с организмом и патологическими состояния, связанными с ним, а также с основными

принципами терапии и методами детоксикации организма при отравлениях.

 

Перечень практических навыков:

1. Умение выписывать рецепты противовирусных и антибластомных лекарственных

средств

2. Умение оценивать возможность использования противовирусных и

антибластомных средств в зависимости от спектра их активности, онкологической

патологии

3. Умение анализировать возможные побочные и токсические эффекты препаратов

4. Умение обосновать выбор препарата или антидота с учетом патогенетических

механизмов действия, абсолютных и относительных противопоказаний;

5. Умение правильно выбрать дозу и путь введения препарата в зависимости от

характера отравления;

 

 

Краткое содержание темы, предлагаемые вопросы для обсуждения:

Классификация противобластомных средств.

I. Алкилирующие средства:

1) Хлорэтиламины: эмбихин. Допан, Сарколизин, Циклофосфан, Хлорбутин, проспидин 

2) Этиленимины: Тиофосфамид

3) Производные метансульфоновой кислоты: Миелосан

4) Производные нитрозомочевины: Ломустин, Кармустин, Нитрозометилмочевина

5) триазины и метилгидразины– дакарбазин, прокарбазин, темозоламид

6) соединения платины – цисплатин, карбоплатин, оксалиплатин

II. Антиметаболиты:

1) Антагонисты фолиевой кислоты: Метотрексат, пеметрексид

2) Антагонисты пурина: Меркаптопурин, кладрибин, флударабин

3) Антагонисты пиримидина: Фторурацил, Фторафур, Цитарабин (Цитозар), капецитабин,

гемцитабин

III. Антибиотики с противоопухолевой активностью:

1) Актиномицины – дактиномицин

2) Антрациклины – рубомицин, доксорубицин, карминомицин

3) Флеомицины – блеомицин, блеомицетин

4) Производные ауреоловой кислоты – оливомицин

5) Разного химического строения – брунеомицин, митомицин

IV. Средства растительного происхождения:

1) Алкалоиды барвинка розового: Винкристин, Винбластин, винорельбин

2) Алкалоиды тисового дерева (таксаны) – паклитаксел (таксол), таксотер

3) Алкалоиды подофилла (подофиллотоксины): Подофиллин, Тенипозид, Этопозид

4) Алкалоиды безвременника великолепного: Колхамин

5) V. Ферментные препараты:

6) L-аспарагиназа

VI. Гормональные препараты и антагонисты гормонов:

1. Гормоны:

1) Андрогены: Тестостерона пропионат, медротестостерона пропионат, татрастерон

2) Эстрогены: диэтилстильбэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол 

3) Гестагены: Оксипрогестерона капронат, Медроксипрогестерон и др.

2. Антагонисты гормонов:

1) Антиандрогены: Флутамид, Ципротерон (андрокур)

2) Антиэстрогены: Тамоксифен, торемифен

3) Антагонисты гипоталамического гормона, стимулирующего высвобождение

гонадотропных гормонов, - госерелин, лейпрорелин 

4) Ингибиторы ароматазы: Аминоглутимид, Летрозол

3. Глюкокортикоиды: Преднизолон, Дексаметазон и др.

VII. Цитокины:

Рекомбинантный человеческий альфа-интерферон, Интерлейкин-2

VIII. Моноклональные антитела к клеткам опухолей – герцептин

 

Вспомогательные средства, используемые при химиотерапии опухолевых заболеваний 

I. Средства, стимулирующие кроветворение, - колониестимулирующие факторы

Стимуляторы лейкопоэза – лейкомакс, молграмостим, филграстим

 Стимуляторы эритропоэза – эритропоэтин

II. Противорвотные средства – ондансетрон, тропстрон, метоклопрамид

III. Средства, повышающие иммунную защиту организма – инерфероны, интерлейкины,

препараты тимуса, левамизол

IV. Средства, подавляющие проявления карциноидного синдрома, при злокачественных нейроэндокринных опухолях – октреотид

V. Средства, препятствующие остеопорозу при метастазах опухолей в кости –

биофосфонаты (памидронат, клодронат, золедронат и др.) 

 

Хемопротективные средства - средства, предотвращающие или снижающие токсические

эффекты, возникающие при использовании химиотерапевтических средств -

кардиопротекторные, цитопротекторные средства.) 

Дексразоксан (Кардиоксан) - препарат предохранящий от кардиомиопатии,

индуцированной п/о антибиотиками из группы антрациклинов (например доксорубицина),

что позволяет применять более высокие дозы антибиотиков.

Амифостин - фосфорилирующий тиол, созданный в американской армии в качестве

протективного агента для военнослужащих в случае ядерной войны. Обладает не только

выраженными радиопротективными свойствами, но и хемопротективными - от

токсических эффектов алкилирующих агентов.

Месна - хемопротектор у пациентов с поражением мочевыводящих путей.

 

Современные представления о механизмах действия противобластомных препаратов.

 

Все ХТ препараты можно разделить на следующие группы, по принципу их влияния на фазы клеточного цикла:

1) Циклоспецифичные препараты, т.е. влияющие на клетки, находящиеся в клеточном цикле. В пределах этой группы выделяют:

 - S-фазоспецифичные препараты (препараты мочевины, цитозар);

 - относительно циклонеспецифичные - вызывают гибель клеток более чем в одной фазе в

пределах митотического цикла (антиметаболиты, растительные алкалоиды, пептидные

антибиотики);

2) Собственно циклонеспецифичные - нарушают структуру клетки в любой стадии, как в

пределах митотического цикла, так и в неактивном состоянии (фаза G0) (алкилирующие

средства, основное количество противоопухолевых антибиотиков, препараты платины). 

 

Фармакологическая характеристика отдельных препаратов

1. Алкилирующие соединения (эмбихин, допан, циклофосфан, сарколизин, миелосан,

хлорбутин, тиофосфамид, тиодипин, нитрозометилмочевина). Классификация, механизм действия. Побочные эффекты. Показания к применению. Спектр действия отдельных препаратов.

2. Антиметаболиты (метотрексат, меркаптопурин, фторурацил, фторафур, азатиоприн).

Классификация, механизм действия. Побочные эффекты. Показания к применению.

Спектр действия отдельных препаратов. Структурное сходство метотрексана с фолиевой

кислотой, меркап-топурина и фторурацила с пуриновыми и пиримидиновыми

основаниями. Побочные эффекты.

3. Разные синтетические средства (проспидин, спиразидин, дикарбазин, натулан,

цисплатин). Механизм действия. Спектр действия. Побочные эффекты.

4. Антибиотики с противоопухолевым действием (дактиномицин, рубомицин,

оливомицинин, блеомицин, адриамицин, карбиномицин, брунеомицин, митомицин С).

Источники получения. Механизм действия. Побочные эффекты. Показания к

применению.

5. Алкалоиды растительного происхождения (винкристин, розевин, колхамин,

подофиллин). Источники получения. Механизм действия. Побочные эффекты. Показания

к применению.

6. Гормональные препараты, применяемые при опухолевых заболеваниях.

Классификация. Механизм действия. Показания к применению. (Тестостерона пропионат,

тестенат - при эстрогензависимых опухолях молочной железы; синестрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол — при опухолях молочной железы, если менопауза более 5 лет, при опухолях простаты, прогестерон - при опухолях эндометрия; гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон - при гемобластозах).

Антагонисты гормонов, применяемые при опухолевых заболеваниях (тамоксифена

цитрат, флутамид, анастрозол, летрозол, аминоглутимид). Механизм действия. Показания

к применению. Побочные эффекты.

7. Ферменты (L-аспарагиназа). Механизм действия. Показания к применению. Побочные

эффекты.

8. Цитокины (рекомбинантный человеческий альфа-интерферон, интерлейкин-2).

Механизм действия. Побочные эффекты. Показания к применению. Побочные эффекты.

9. Моноклональные антитела – герцептин (трастузумаб) и ритуксимаб (мабтер).

Механизм действия. Показания к применению. Побочные эффекты.

 

Активно разрабатываются новые классы противоопухолевых препаратов:

 

1. Индукторы дифференциации, предназначенные заставить опухолевые клетки миновать

блок созревания, для того чтобы сформировать конечную клеточную стадию с

минимальным пролиферативным потенциалом;

2. Антиметастатические средства, предназначенные для изменения адгезивных свойств клеток опухоли, чтобы нарушить их способность к распространению;

3.Специфические гипоксические средства против стволовых клеток опухоли, созданные для получения большего объема восстановительных реакций в этих устойчивых к терапии клетках, вызванных дефицитом кислорода;

4. Олигосенсонуклеотиды - вещества, которые селективно связываются с участками ДНК,

являющимися онкогенами, что позволяет предотвратить реализацию их онкогенного

потенциала

5. Антиангиогенные средства – замедляют образование новых сосудов, необходимых для

питания опухоли

 

 Общие закономерности ХТ опухолей:

1) Противоопухолевый эффект обратно пропорционален объему опухоли.

2) Метастазы часто более чувствительны к ХТ, а первичная опухоль - менее

чувствительна.

3) Эффект зависит от гистологической структуры опухоли.

4) Чувствительность опухолей различных органов и тканей к определенному препарату колеблется в широких пределах.

5) В процессе лечения возможно развитие резистентности к ХТ препаратам.

 

Альтернативные пути введения противоопухолевых препаратов: 

1) введение препаратов непосредственно в опухоль;

2) в/а введение препаратов в артерию, кровоснабжающую опухоль, в ряде случаев с

пережатием отводящих вен;

 Специальные лекарственные формы, позволяющие осуществлять высвобождение п/о

препарата непосредственно в опухоли - микрокапсулированные формы препарата,

содержащих намагничиваемые частицы. После введения в кровеносное русло над

опухолью создают магнитное поле, под влиянием которого микрокапсулы скапливаются в

опухоли и высвобождают препарат.

 

Недостаточная эффективность химиотерапии опухолей: 

1) Отсутствуют четкие различия в обмене опухолевых и нормальных клеток. Поэтому противоопухолевые средства не обладают достаточной специфичностью в отношении опухолевых клеток и могут угнетать нормальные клетки;

2) Используемые ХТ средства обладают высокой токсичностью по отношению к тканям

организма в целом;

3) Опухолевые клетки могут приобретать резистентность к ХТ средствам.

- увеличение экспрессии гена гликопротеина клеточной поверхности (Р-гликопротеин), вовлеченного в выведение препарата, в результате чего препарат быстро элиминируется из опухолевых клеток;

- количественные и качественные изменения в топоизомеразе II, которая устраняет

повреждения, вызванные в ДНК противоопухолевыми препаратами.

В лечении злокачественных опухолей 1-е место занимает хирургическое лечение, затем

идет лучевая терапия и радиоактивные изотопы (коллоидный раствор металлического

золота 

 

Список обязательных препаратов:

 

1) Метотрексат - таблетки, покрытые оболочкой 0,0025; ампулы по 0.005, 0.05, 0.1 для

в/м и в/в введения (растворить в физиологическом растворе);

2) Цисплатин - ампулы по 0,01 сухого в-ва

3) Дактиномицин - по 1 мл в ампулах для в/в введения

4) Винкристин - порошок  по 0,0005 в ампулах или флаконах, растворить в 10 мл

растворителя, для в/в введения

 Основные принципы терапии острых отравлений фармакологическими средствами.

 

Отравление – стойкое или временное функциональное или морфологическое нарушение

отдельных систем, возникающее под влиянием химического агента в токсической дозе.

По степени токсичности отравляющие вещества подразделяют на 4 класса

Сердечные яды:

Кардиотоксическое действие – нарушение ритма и проводимости сердца, токсическая

дистрофия миокарда

Сердечные гликозиды (дигиталис, дигоксин, лантозид и др.); трициклические

антидепрессанты (имипрамин, амитриптилин); растительные яды (аконит, чемерица,

заманиха, хинин и др.); животные яды (тетродотоксин); соли бария, калия

Нервные яды:

Нейротоксическое действие – нарушение психической активности, токсическая кома,

токсические гиперкинезы и параличи Психофармакологические средства (наркотики,

транквилизаторы, снотворные); фосфорорганические соединения; угарный газ;

производные изониазида (тубазид, фтивазид); алкоголь и его суррогаты

Печеночные яды:

Гепатотоксическое действие – токсическая гепатопатия Хлорированные углеводороды

(дихлорэтан и др.); ядовитые грибы (бледная поганка); фенолы и альдегиды; парацетамол

Почечные яды:

Нефротоксическое действие – токсическая нефропатия Соединения тяжелых металлов; этиленгликоль; щавелевая кислота; аминогликозиды

Кровяные яды:

Гематоксическое действие – гемолиз, метгемоглобинемия Анилин и его производные; нитриты; мышьяковистый водород

Желудочно-кишечные яды:

Гастроэнтеротоксическое действие – токсический гастроэнтерит

Крепкие кислоты и щелочи; соединения тяжелых металлов и мышьяка

 

 Основные принципы детоксикации организмапри острых отравлениях

1. Восстановление функций жизненно важных органов и систем.

2. Прекращение поступления яда в организм (из желудочно-кишечного

тракта, легких, кожи и слизистых оболочек):

– механическое удаление с поверхности кожи и слизистых оболочек;

– промывание желудка и назначение рвотных средств;

– назначение солевых слабительных;

– назначение средств, вызывающих физико-химическую инактивациюсядов (при

отравлении морфином – КМnО4);

– прием вяжущих, обволакивающих и адсорбирующих средств;

– прекращение ингаляции ядовитого пара или газа.

3. Ускорение выведения яда из организма:

– проведение форсированного диуреза;

– усиление моторики кишечника;

– усиление вентиляции легких;

– назначение потогонных средств;

– гемодиализ и перитонеальный диализ, гемосорбция, плазмаферез (в тяжелых случаях);

– переливание крови;

– коррекция кислотно-щелочного равновесия.

4. Обезвреживание циркулирующего яда в организме специфическим антидотом в случае,

если установлена ОВ:

• антидотная терапия:

 химическая – димеркапрол (унитиол), ЭДТА, тиосульфат натрия,

метгемоглобинообразователи и др.);

 физическая – активированный уголь, карболен, актилен, полипефан, лигносорб и

др.;

 фармакологическая – атропин, налоксон, флумазенил, аминостигмин;

• применение специфических антагонистов (опиаты – налоксон, бензодиазепины –

флумазенил),

• применение глюкозы, усиливающей дезинтоксикационную функцию

печени,

• назначение индукторов микросомальных ферментов печени (фенобарбитал,

хлорпромазин, кофеин),

• назначение стимуляторов метаболизма: витамины В1, В6, В12 и поляри-

зующие смеси.

5. Ликвидация последствий отравления и поддержание функций жизненно важных

органов и систем:

– вливание крови, плазмы, плазмозаменителей, глюкозы, изотонического раствора (при

отравлении атропином, метгемоглобинообразователями, резерпином, солями мышьяка,

ртути и др.);

– гормоны, витамины;

– антибиотикотерапия (отравления, сопровождающиеся ожогами, в том числе

пищеварительного тракта);

– антиоксиданты (усиливают действие рецепторных веществ) и антигипоксанты;

– пиридоксин, тиамин, рибоксин, цитофлавин и др.;

– антагонисты Са2+.

 

Основные клинические синдромы при острых отравлениях и меры помощи

Неврологический 

Холинолитики, дифенгидрамин (димедрол), прометазин (пипольфен), наркотические

анальгетики, стрихнин, окись углерода, соединения мышьяка, соединения солей тяжелых

металлов, хлорированные углеводороды

Синдром нарушения дыхания:

Метгемоглобинообразователи, гемолитические яды (нитриты, метиленовый синий,

кислоты, щелочи, анилин)

Вследствие острой пневмонии, отека легких, трахеобронхита (аммиак, хлор, дифосген)

На фоне глубокой комы (ФОС, пахикарпин)

При закупорке воздухоносных путей (ФОС)

Синдром нарушения кровообращения:

Хинин, хлор, аммиак, наркотические яды, хлорированные углеводороды,

мышьяксодержащие вещества Концентрированные растворы кислот, щелочей

Анилин, фосфорорганические соединения, аммиак, хлор

 

Токсические вещества, в механизме действия которых участвуют холинореактивные и адренореактивные системы СГ, аминофиллин

При отравлениях, сопровождающихся уменьшением ОЦК, потерей воды и натрия,

поносом и неукротимой рвотой, при увеличении емкости сосудистого русла

Синдром острой почечной недостаточности

Сульфаниламиды, окись углерода, уксусная эссенция, алкоголь, этиленгликоль, соли

тяжелых металлов и мышьяка

Синдром печеночной недостаточности

Хлорированные углеводороды, формальдегид, алкоголь и его суррогаты, сульфаниламиды

Синдром нарушения кислотно-щелочного состояния

Барбитураты, наркотические анальгетики, сульфаниламидные препараты,

фосфорорганические соединения, концентрированные кислоты, щелочи

Синдром нарушения водно-электролитного баланса

Сердечные гликозиды, мочегонные средства, отравления, сопровождающиеся

неукротимой рвотой, острой почечной недостаточностью, гемолизом

 

Особенности токсикогенной и соматогенной фаз отравлений

1. Токсикогенная фаза – период, в течение которого яд находится в организме и оказывает

специфическое токсическое действие на «мишени».

2. Соматогенная фаза – неспецифическая реакция организма, возникающая после

удаления или разрушения яда.

3. Антидоты – обезвреживающие и функциональные антагонисты ядов.

Антидот действует только в период токсической фазы, когда яд находится в организме и

оказывает специфическое воздействие. В соматогенной фазе после удаления или

разрушения токсического агента антидоты не действуют. Наибольшая продолжительность

токсической фазы отмечается при отравлениях соединениями тяжелых металлов (8–12 сут), наименьшая – при воздействии на организм высокотоксичных и

быстрометаболизирующих соединений (цианидов, хлорированных углеводородов).

Антидотная терапия отличается высокой специфичностью и используется только после клинико-лабораторного диагноза вида интоксикации. 

 

 

Самостоятельная работа:

1. Выписывание рецептов на антибластомные средства (обязательные препараты).

2.  Решение одноэтапных и многоэтапных ситуационных задач по теме,

.