Результаты и обсуждение

Влияние агонистов ОР на поведенческие проявления тревожности животных.

В качестве препаратов, воздействующих на опиоидную систему, в данном исследовании были использованы два пептидных соединения, созданных в нашей стране. Синтетический аналог лей-энкефалина, даларгин (Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-Arg), разработанный в Кардиологическом научном центре РАМН (Титов и соавт., 1985), является агонистом ОР преимущественно δ-типа. Селанк (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), синтезированный в ИМГ РАН (Пономарёва-Степная и соавт., 1984), – новый препарат с анксиолитическими свойствами, изученными в Институте фармакологии РАМН (Середенин и соавт., 1996).

Установлена способность даларгина при внутрибрюшинном (20 мкг/кг) введении снижать поведенческие проявления тревожности животных в тестах Вогеля, «челночная камера» и «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ). В процессе статистической обработки результатов обнаружилось, что выраженность анксиолитического эффекта даларгина зависит от исходного поведенческого статуса животных, в частности, от их ГДА в ATS. Так, в конфликтном тесте Вогеля этот эффект наиболее выражен у крыс с низкой двигательной активностью (НА) в ATS. Курсовое введение даларгина оказывает анксиолитическое действие, выражающееся в переходе от активной стратегии избегания в «челночной камере» к пассивной, только у крыс с высокой исходной двигательной активностью (ВА) в ATS. Анксиолитическое действие даларгина в тесте ПКЛ наблюдалось лишь на фоне дополнительных стрессорных воздействий, сопровождавшихся повышением тревожности крыс, блокировалось налоксоном и было более выражено у ВА животных (табл. 1).

Таблица 1. Влияние курсового периферического (внутрибрюшинного) введения даларгина на поведение белых беспородных крыс-самцов в ПКЛ на фоне стресса питьевой депривации

(а) – время нахождения, (б) – количество выходов крыс в «открытый рукав» ПКЛ,

* – p<0.05, ** – p<0.01, *** – p<0.001 – достоверность отличия от интактных крыс;

# – p<0.05, ## – p<0.01, ### – p<0.001 – эффект даларгина;

@ – p<0.05, @@ – p<0.01 – отличие регистрируемых параметров у животных с высокой и низкой локомоторной активностью;

+ – p<0.05, ++ – p<0.01, +++ – p<0.001 – снятие налоксоном эффекта даларгина.

Приведены средние значения ± ошибка среднего.

В аналогичных тестах не было обнаружено анксиолитического действия селективного агониста ОР μ-типа ДАГО (Tyr-D-Ala-Gly-N-methyl-Phe-Gly-ol), то есть снижение тревожности животных под действием опиоидов, в первую очередь, опосредовано δ-ОР. Подтверждение этому было получено с использованием селективных антагонистов ОР δ1‑типа – 7‑бензлиденналтрексон (BNTX) и δ2‑типа – налтрибен (NTB). При центральном введении даларгин оказывал анксиолитическое действие в дозах, в 1000 раз более низких, чем при внутрибрюшинном введении. Эффект также был более выражен у ВА крыс и блокировался селективными антагонистами δ-ОР. Причем BNTX блокировал анксиолитический эффект даларгина на ВА, но не на НА крыс (табл. 2).

Таким образом, даларгин как при внутрибрюшинном, так и при центральном введении оказывает блокируемое антагонистами ОР анксиолитическое действие на белых беспородных крыс в условиях стресса. Степень проявления и механизм этого действия зависит от исходной двигательной активности животных: более выраженный эффект пептида на крыс с высокой двигательной активностью опосредован ОР δ1 и δ2 типов. Анксиолитическое действие даларгина на НА животных наблюдается лишь при центральном введении и блокируется только высокими дозами антагониста δ2‑ОР.

Таблица 2. Влияние антагонистов δ1 (BNTX) и δ2 (NTB) ОР на анксиолитический эффект даларгина при центральном (внутрижелудочковом) введении

(а) – время нахождения, (б) – количество выходов крыс в «открытый рукав» ПКЛ,

* – p<0.05, ** – p<0.01, *** – p<0.001 – отличия от крыс, получавших физ. раствор;

# – p<0.05, ## – p<0.01, ### – p<0.001 – снятие эффекта даларгина антагонистами;

@ – p<0.05 – отличие регистрируемых параметров у ВА и НА животных

Приведены средние значения ± ошибка среднего.