Требования к методам биологического контроля

Основным требованием является специфичность и чувствительность. Метод должен позволять определять вещество в биологическом материале на уровне, соответствующем ингаляционному воздействию вещества в концентрации 0,5ПДК, а также фоновый уровень при анализе веществ, являющихся естественными метаболитами человека. Другие сопутствующие вещества в биологической пробе не должны мешать определению исследуемого вещества.

Метод анализа должен быть простым и достаточно быстрым для выполнения серийных анализов.

Объем пробы биологического материала должен быть достаточным, чтобы обеспечить соответствующую чувствительность метода определения.

Кровь, сыворотка и другие биологические жидкости обычно берутся в количестве 1 мл. Как уже указывалось в п.6.1, для взятия крови необходимо использовать только разовые иглы.

В случае мочи чаще всего подвергается анализу объем 5-10 мл.

Для контроля экспозиции металлами могут использоваться волосы. Однако не всегда и не для всех металлов можно провести границу между различными путями накопления металла в волосах. Металлы могут поглощаться растущими волосами из циркулирующей крови (эндогенный путь). Экзогенный путь связан с загрязнением волос из окружающего воздуха, пыли, шампуня, тканей головных уборов, в которых присутствуют микроколичества металлов. Последние в дальнейшем могут поглощаться волосами и связываться ими. Кроме того, металлы могут сорбироваться волосами вследствие выделения из сальных и потовых желез (экзоэндогенный путь).

Существенное значение имеет способ подготовки пробы волос, позволяющий эффективно удалять с поверхности волоса химически несвязанные металлы, а также сама процедура отбора образцов: место, (топография), длина волос и т.д. Волосы берутся в количестве 1 г. Для хранения используются полиэтиленовые пакетики.

Единицы измерения результатов анализа должны быть унифицированы, что позволит анализировать и сопоставлять результаты разных исследований.

Для жидких биологических сред - крови, мочи, чаще всего в качестве единиц измерения используются мг/л, мкг/л, ммоль/л, для волос и др. твердых сред - мг/г, мкг/г. Для проб мочи единицы концентрации чаще всего корректируют на стандартный удельный вес мочи (1,020 г/мл при 20 °С) или на креатинин (в мг на 1 г выделенного креатинина), что снижает вариабельность результатов по сравнению с исходными данными.

Литература

1. Elkins H.B. Arch. Ind Hyg. Occup. Med. - 1954. - N 9. - p.212-220.

2. Chemical methods for the evaluation of biological material in industrial toxicology / J.Teisinger et al // SZN, Prague, 1966. - 128 p.

3. Angerer j. Scand j. Work. Environ and Health. - 1985. - v.11, Suppl. N 1. - p.45-52.

4. Biological monitoring of exposure to chemical organic compounds /Ed. H. Mat, D. Kenneth / - New York, Chemister, Brisbane, Toronto, Singapors, 1987. - 352 р.

5. Exposure tests in industrial toxicology /G.Teisinger, Z.Bardodej, A.David et al./ - Praha: Avicenum, 1980. - 367 p.

6. Lauwerys R.R., Bernard A. Scand. g work, Environ. Health. - 1985. - v.11, N 3. - p.155-164.

7. Larry K. g of Occup. Medic. - 1986. - v.28, N 8. - p.578-582.

8. Biological monitoring and surveillance of workers exposed, to chemicals. /Ed. A.Aitio, V.Richimaki, H.Vainio. - Washington, N.Y., London: Hemisphere publish. corpor. 1984. - 403 p.

9. Berlin A., Yodaiken R., Logen D. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1982. - v.50, N 2. - p.197-207.

10. Ziclhuis R. Int. Arch. Occup. Health.: - 1986. - v.57, N 4. - p.249-257.

11. Basel R. Biological monitoring methods for industrial chemicals. Biomed. Publ. Davis, Ca 1980. - 301 p.

12. Кацнельсон Б.А., Привалова Л.И., Байдосов В.А. Гиг. и санит., - 1986. N 12, с.12-15.

13. Соловьев В.Н., Фирсов А.А., Филов В.А. Фармакокинетика (руководство). М.: Медицина, 1980. - 423 с.

14. Adamsson E., Lind B., Nielssen B., Piscator M. // Nickel Toxicology: Proceed. 2nd Int. Confer. - London, New York e.a.: Academic Press; 1980. - p.103-106.

15. Aitio A // Nickel in the Human Enviconment. - Lyon: IARC, 1984. - p.497-505.

16. Bernacki E.F., Parsons C.E., Rcy B.R. et al. // Ann. Clin.Lab. Sci. - 1978. v.8, N 3. - p.184-189.

17. Bernacki E.F., Zygowicz E., Sunderman F.W. (Fr.) //Ann. Clin. Lab. Sci. - 1980. - v.10, N 1. - p.33-39.

18. Hogetveit A.C., Barton R.T., Kost L.C.O. // Ann. Occup. Hyg. - 1978. - v.21, N 1. - p.113-120.

19. Morgan L.G., Rcuge P.F. // Ann. Occup. Hyg. - 1979. - v.22, N 3. - p.311-317.

20. Norseth T. // Internat. Congr. Occup. Health. - 1975. - v.18. - p.327.

21. Rahkonen E., Funtilla M.- L., Kalliomaki P.L. et. al. // Internat. Arch. Occup. Environ. Health. - 1983. v.52, N 2. - p.243-255.

22. Tola S., Kilpiol F., Virtamo M. // G. Occup. Med. - 1979.- v.21, N 3. - р.184-188.

23. Цикрт М. Биологическая оценка профвредностей. В сб. Профилактическая токсикология. МРПТХВ, ч.1. Программа ООН по окружающей среде. М., 1984. - с.165-185.

Приложение 1

ОБОСНОВАНИЕ БИОЛОГИЧЕСКОЙ ПДК ТОЛУОЛА

(ПРИМЕР ПРАКТИЧЕСКОГО ИСПОЛЬЗОВАНИЯ НАСТОЯЩИХ РЕКОМЕНДАЦИЙ)

На основе многочисленных данных литературы и собственных исследований по клинико-гигиенической апробации ПДК толуола, проведенных в цехах глубокой печати издательства "Правда" ПДК толуола для воздуха рабочей зоны пересмотрена. Утверждена величина 50 мг/м , как средняя сменная, 150 мг/м как максимальная разовая величина. (Дополнение 4 "ПДК вредных в-в в воздухе рабочей зоны" N 5149-89 от 15 ноября 1989 г.).

В указанном цехе толуол является основным и единственным источником химического загрязнения воздуха рабочей зоны. Кожный путь поступления толуола в организм практически отсутствует при нормальной работе печатающих машин.

Известно, что от 25 до 40% поступившего в организм количества толуола выводится с выдыхаемым воздухом, 60-75% превращается в бензойную кислоту, около 80% которой конъюгирует с глицином с образованием гиппуровой кислоты. Небольшая часть (1-2%) толуола окисляется до о- и р-крезолов, которые так же, как и гиппуровая кислота выводятся из организма с мочой. Большинство опубликованных работ по исследованию связи между концентрацией толуола в воздухе и содержанием гиппуровой кислоты в моче свидетельствует о наличии такой связи, что позволяет использовать в качестве теста экспозиции толуола определение гиппуровой кислоты в моче рабочих в конце смены.

Гиппуровая кислота является естественным продуктом обмена веществ в организме, т.е. содержится в моче лиц, не имеющих контакта с толуолом, причем количество ее в моче в значительной мере подвержено влиянию факторов алиментарного характера. В последние годы появились публикации о том, что о-крезол является более специфичным метаболитом при воздействии толуола, чем гиппуровая кислота, причем определение содержания его в моче более чувствительный тест, с помощью которого может быть обнаружено воздействие толуола на минимальных уровнях.

Указанные метаболиты толуола и были использованы в качестве контроля экспозиции толуола в наших исследованиях. Определение толуола в крови представляет некоторую опасность для здоровья работающих, связанную с получением образцов крови, поэтому в наших исследованиях не использовалось.

Для определения естественного содержания гиппуровой кислоты, о-, м- и р-крезолов в моче была взята контрольная группа, состоящая из мужчин цеха плоской печати того же издательства, но не имеющих контакта с толуолом (24 чел.), (аналогичных по возрасту с основной группой). Кроме того, проведено определение указанных метаболитов у лиц, находящихся на обследовании в клинике НИИ ГТиПЗ АМН СССР, практически здоровых, не принимающих лекарств в момент обследования и не имеющих контакта с толуолом по роду своей деятельности (94 чел.).

Определение гиппуровой кислоты в моче осуществляли методом тонкослойной хроматографии на пластинах "Silufol", чувствительность метода 5х10 г в пробе.

Концентрация о-крезола и суммы м+р-крезолов определяли методом газожидкостной хроматографии на хроматографе "Цвeт-104", чувствительность метода определения о-крезола 0,2 мг/л, м+р-крезолов - 1 мг/л.

О-крезол в моче не был обнаружен ни в одном случае. Результаты по содержанию других метаболитов в моче представлены в таблице 1.

Таблица 1

Содержание гиппуровой кислоты (ГК) и м+р-крезолов в моче лиц, не экспонированных толуолом


Пол		Возраст	ГК в моче		м+р-крезолы
			г/л	г/г креат.	мг/л	мг/г креат.
Печатн.	муж.	21-45 n=24	0,68±0,08	0,34±0,02	138,0±25,0	71,0±11,0
Клинич. наблюдения	муж.	18-49 n=19	0,52±0,04	0,31±0,02	56,0±7,81	30,0±4,0
	муж.	50-65 n=26	0,51±0,03	0,46±0,06	39,3±5,15	40,0±7,0
	жен.	25-49 n=16	0,53±0,03	0,48±0,06	53,6±12,0	35,0±6,0
	жен.	50-65 n=33	0,54±0,03	0,56±0,04	55,67±6,8	45,6±6,1

Полученные результаты хорошо согласуются с данными зарубежных авторов. Так, среднее количество ГК (г/л) колеблется в следующих пределах: 0,2-0,2 (1-4), 0,29-0,34-0,36 (5-9), 0,4-0,5-0,6 (10, 11), 0,72-0,79 (12), 0,82-0,9-1,0-1,2 (13).

Содержание о-крезола (мг/л) колеблется от 0,16 до нуля, т.е. ниже предела обнаружения (5, 12, 14, 15, 16). Практически не обнаружено разницы в содержании гиппуровой кислоты в зависимости от возраста и пола, хотя при выражении в г/г креатинина отмечается тенденция к повышению с возрастом.

Обращает на себя внимание высокий коэффициент вариабельности в содержании ГК (при выражении в г/л вариабельность составляет 24-31-33-35-37%; в г/г креатинина 29-32-45-50-61%); были установлены границы физиологической нормы содержания ГК по собственным материалам: n=118 чел. г/л; верхняя граница в пределах г/л, г/л или соответственно 0,80 и 0,92 г/г креатинина. Поскольку значимость суммы р+м-крезолов в метаболизме толуола неясна, указанные изомеры в дальнейшем не учитывались.

Для установления зависимости содержания ГК и о-крезола в моче от концентрации толуола в воздухе были собраны и проанализированы соответствующие сведения литературы (табл.2).

Таблица 2

Сведения литературы о содержании ГК и о-крезола в моче лиц, подвергавшихся воздействию толуола в разных концентрациях


Конц. толуола, мг/м	ГК (г/л)		о-крезол (мг/л)	Автор
19	-		0,27	-5
86	2,45		1,1	14
150	1,69		0,48	17
169	0,66		-	3
188		2,0 2,16	- 0,63	13 8
259	1,59		-	3
376		2,76 - 3,38 3,35	- 1,0 1,47 0,9	9 15 16 5
525	5,03		3,1	11
752		4,2 5,78 -	1,6 - 1,8	18 9 15
1000	-		3,54	18

Анализ данных литературы, приведенных в таблице 2, позволил установить зависимость содержания гиппуровой кислоты в моче (г/л) от уровня воздействия толуола (мг/м ) и описать ее следующим уравнением линейной регрессии y=0,007x+0,76, где y - количество ГК, x - концентрация толуола в воздухе, 17, 0,87, p<0,001. Концентрации толуола 50 мг/м соответствовало содержание ГК 1,1 г/л.

Однако, как видно из таблицы 2, практически не представлены уровни воздействия ниже 100 мг/м , поэтому экстраполяция данных литературы на более низкие уровни требовала осторожности. С этой целью проведены собственные исследования в цехах глубокой печати.

У работающих основной группы содержание ГК и о-крезола в моче определяли в конце смены и в отдельных случаях в начале - до начала работы.

Формировали группы работающих в соответствии со средней сменной концентрацией толуола в воздухе, установленной по разовым измерениям и данным хронометража отдельных процессий, и результатам, полученным при использовании индивидуальных пассивных дозиметров, - вычислялось среднее значение. Полученные результаты представлены в таблице 3.

Таблица 3

Содержание ГК и о-крезола в моче рабочих цехов глубокой печати в конце смены


Средн. смен. конц. толуола (мг/м )	ГК в моче		о-крезол в моче
	г/л	г/г креат.	мг/л	мг/г креат.
25,6±2,2	1,27±0,14 n=15	0,89±0,08	0,067±0,68	0,042±0,042
52,0±2,1	1,52±0,16 n=15	1,06±0,10	0,18±0,08	0,13±0,05
79,5±1,9	1,59±0,11 n=33	1,11±0,11	0,20±0,08	0,18±0,07
121,3±4,3	1,65±0,12 n=17	1,79±0,35	0,54±0,18	0,39±0,13

Полученные нами данные по содержанию в моче ГК довольно близки к линии регрессии, построенной по данным литературы. Уравнение зависимости содержания ГК в моче от концентрации толуола в воздухе, выведенное на основании данных литературы и с учетом собственных результатов, имеет следующий вид: y=0,007x+0,93; 0,89; p<0,0001. Указанная зависимость представлена на рис.1.

Рис.1. Зависимость содержания гиппуровой кислоты в моче работающих от концентрации толуола в воздухе

- данные литературы

о - собственные данные

Следует подчеркнуть, что в данном цехе нет других химических соединений, которые могли бы изменить кинетику выведения метаболитов толуола с мочой; практически в процессе работы отсутствует кожный путь поступления толуола. Как правило, биологические пределы соответствуют ПДК вещества в воздухе рабочей зоны, поэтому рассчитанные по уравнению регрессии или графически безопасный уровень теста экспозиции (биологическая ПДК) составляет 1,2 г/л или 1,08 г/г креатинина. Указанные величины можно рекомендовать для контроля интенсивности воздействия толуола на различных производствах, особенно там, где существует возможность его поступления через кожу. Лица, работающие в контакте с толуолом, у которых содержание ГК в конце смены превышает рекомендованный безопасный уровень, требуют к себе повышенного внимания и более тщательного осмотра для выяснения причины установленного факта и принятия соответствующих мер.

Аналогичным образом исследована зависимость содержания о-крезола в моче от концентрации толуола в воздухе. Уравнение, выведенное с учетом собственных результатов и данных литературы, имеет вид: y=0,0037x+0,082, 0,81; где y - содержание о-крезола в мг/л, а x - концентрация толуола в мг/м (рис.2).

Рис.2. Содержание о-крезола в моче работающих в зависимости от концентрации толуола в воздухе

- данные литературы

о - собственные данные

Уровню толуола 50 мг/м соответствует 0,26 мг/л о-крезола в моче.

Сравнение способа выражения содержания метаболитов в весовых частях на л мочи или на г креатинина показало, что коэффициент вариабельности несколько ниже в пересчете на л, чем на г креатинина. Так, для гиппуровой кислоты он составляет соответственно 42% и 78%, а для о-крезола - 220%. Возможно, в определенной степени, такая высокая вариабельность уровня крезола обусловлена вредными привычками - курением, приемом алкоголя. Хотя мы в своих исследованиях учитывали вредные привычки работающих, степень их выраженности никак объективно не оценивалась. Рекомендовать в качестве биологического контроля воздействия толуола - содержание о-крезола можно лишь как дополнительный метод к определению гиппуровой кислоты.

Определение метаболитов толуола в моче печатников до начала смены показало, что на уровне ПДК толуола содержание ГК и о-крезола укладывается в границы физиологической нормы (n=24; ГК - 0,74±0,05 г/л; о-крезола - 0,12±0,07 мг/л), что подтверждает отсутствие материальной кумуляции толуола. Период полувыведения ГК с мочой 7,4±3,8 часа, о-крезола - 7,4±2,3 часа (16).

Биологические пределы воздействия толуола в ЧССР и ГДР при концентрации 200 мг/м рекомендованы по гиппуровой кислоте на уровне 2,5 г/л, в США при концентрации 375 мг/м - 2,5 г/г креатинина. В Финляндии и ФРГ контроль рекомендовано вести по содержанию толуола в крови.

Литература

1. Ogata M., Shimaola I., Kamiya H., Hoshimoto S. et al. Ind. Health. - 1981. - v.19. - p.155-161.

2. Softus M., Dakubowska W., Lenart E. Med. pr. - 1986. - v.37, N 2. - p.113-119.

3. Shiojima S., Hasegawa K., Ashihara N. Ind. Health. - 1983. - v.21, N 2. - p.123-126.

4. Kawai T., Horigushi S., Teramoto K. G. Sci. Lab. - 1984. - v.6, N 3, part 2. - p.23-29.

5. Hansen H., Dossing M. G. Chromatography. - 1982. - v.229. - p.141-142.

6. Akeda M., Ohtsuji H. Brit. G. Int. Med. - 1969. - v.26. - p.244-246.

7. Ammamura T., Akeda M. Brit. G. Ind. Med. - 1973. - v.30. - p.289-299.

8. Kono K., Yoschiola Y., Yamagata H., Watanabe M. et al. Ind. Health. - 1985. - v.23. - p.37-45.

9. Ogata M., Kira Y., Shimaola, Ohsaku H. et al. Acta Med. Okayma. - 1980. - v.34, N 6. - p.361-366.

10. De Rosa E., Brugnone F., Perbellini L., Cocheo V. et al. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1982. - v.50. - p.153-168.

11. Angerer G. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1985. - v.56. - p.323-328.

12. Woiwode W., Wodaz R., Drysch K., Weichardt H. Arch. Toxicol. - 1979. - v.43. - p.93-98.

13. Szadkowiski D., Borkamp A., Leknert J. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1980. - v.45. - p.141-152.

14. Angerer G. Int. Arch Occup. Environ. Health. - 1979. - v.43. - p.63-67.

15. P., Savolainen H., Kalliomaki P., Kolliokoski P.,Scand. G. Work Environ. Health. - 1979. - v.5. - p.286-289.

16. Hasegawa K., Shiojima S., Koizumi A., Akeda M. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1983. - v.52. - p.197-208.

17. Apostoli P., Brugnone F., Perbellini L., Cocheo V. et al. Int. Arch. Occup. Environ. Health. - 1982. - v.50. - p.153-168.

18. Woiwode W., Drysch K. Brit. G. Ind. Med. - 1981. - v.38. - p.194-197.

Приложение 2

Тест-экспозиции и биологический безопасный уровень воздействия антихолинэстеразных веществ

В народном хозяйстве (пестициды, лекарства) применяется ряд веществ (фосфорорганические соединения, карбаматы), механизм действия которых связан с инактивацией ферментов, обеспечивающих нормальное функционирование нервной системы - холинэстераз (ацетилхолинэстераза КФ 3.1.1.7; бутирилхолинэстераза КФ 3.1.1.8). Функция холинэстераз состоит в каталитическом гидролизе медиатора нервного возбуждения - ацетилхолина. Инактивация холинэстераз приводит к накоплению в синалсах центральной и вегетативной нервной системы избыточных количеств ацетилхолина и возникновению холинергических симптомов отравления.

Многочисленные эксперименты на лабораторных животных и наблюдения на людях при отравлениях фосфорорганическими и карбаматными инсектицидами позволили установить определенную связь между степенью ингибирования активности холинэстераз крови и наличием, а также тяжестью острых отравлений. Так, при понижении активности холинэстеразы крови на 25-30% симптомы отравления антихолинэстеразными веществами обычно не возникают.

При ингибировании активности холинэстераз на 50-70% возникает отравление легкой степени.

При отравлении средней тяжести активность холинэстеразы крови быстро снижена на 80-90% (остаточная активность 10-20% нормы), а при тяжелой форме отравления (возникновение приступов клонических и тонических судорог, мышечные фибрилляции, расстройства дыхания, коматозное состояние) активность холинэстеразы крови может быть полностью угнетена (1-3). Наличие определенных корреляций между степенью угнетения активности холинэстераз крови (эритроцитов и плазмы) и нарушениями функции, позволяет использовать контроль за активностью этих ферментов как тест экспозиции для отдельных лиц, а также групп людей, подвергавшихся воздействию фосфорорганических соединений и карбаматов. В связи с тем, что понижение активности холинэстераз крови на 25% обычно не сопровождается патологическими сдвигами, этот уровень предложен в качестве безопасного при оценке экспозиции фосфорорганических соединений и карбаматов. При понижении активности холинэстеразы крови более, чем на 25% лица, работающие с ФОС и карбаматами подлежат отстранению от контакта с ними до полного восстановления активности фермента в крове (4). При принятии решения не следует ограничиваться однократным определением активности фермента в крови.

Методические вопросы, связанные с определением активности холинэстеразы освещены в методических рекомендациях, изданных ВНИИГИНТОКС: "Методы определения активности холинэстеразы в цельной крови, плазме и тканях". (Киев, 1984).

Литература

1. Каган Ю.С. Токсикология фосфорорганических пестицидов. - М.: Медицина, 1977. - 296 с.

2. Намба Т. // Бюллетень ВОЗ. - 1972. - Т.44, N 1-3. - С.304-324.

3. Лужников Х.А. Клиническая токсикология. - М.: Медицина, 1982.

4. Справочник по пестицидам. - Киев: Урожай, 1986.

Приложение 3

Классификация веществ по периодам полувыведения из организма (Т 1/2). (Exposure tests in industrial toxicology, Praha, Avicenum, 1980, 367 p.)

Ядовитые вещества характеризуются периодом полувыведения, т.е. периодом времени, необходимым для снижения количества вещества в организме до половины посредством экскреции.

1. Вещества с коротким периодом полувыведения

Фенол (Т =3,4 часа)

Ксилолы (Т метилгипп. к-ты=3,8 часов)

Толуол (Т гипп. к-ты=6,3 часа)

Стирол (Т минд. к-ты=7,8 часов)

2. Вещества со средним периодом полувыведения

Трихлорэтилен (сумма треххлористых метаболитов Т =41 час)

Пеpхлорэтилен (сумма треххлористых метаболитов Т =144 часа)

3. Вещества с длительным периодом полувыведения

Ртуть (Т =5 недель)

Свинец (T =6 месяцев)

Приложение 4

Использование токсикокинетических моделей

Наиболее широко используемым методом теоретического анализа взаимосвязи между поступлением токсического вещества в организм и его содержанием в тканях и экскретах является математическое моделирование токсикокинематики, чаще всего с использованием так называемых "камерных" ("частевых", "компартментальных") моделей (1-4). Такая модель представляет организм как систему взаимосвязанных объемов (камер), обменивающихся потоками вещества. Математическая камерная модель описывается системой линейных дифференциальных уравнений вида:

, (1)

где ; - содержание вещества в -ой камере в момент времени ; - матрица системы ("камерная матрица"), компонентами которой является так называемые "коммуникационные константы", или "константы скорости переноса" , означающие ту долю вещества, содержащегося в -й камере, которая за единицу времени перетекает в -ую камеру;

- скорость поступления вещества из внешней среды в -ую камеру; - производная по времени; знак означает транспонирование.

Важнейшим этапом построения камерной модели является подбор ее параметров по данным токсикологического эксперимента или наблюдений над людьми. Для многокамерных моделей эта задача решается с помощью ЭВМ и специальных программ; наиболее адаптирована к решению токсикокинематических задач профилактической токсикологии программа Compar, написанная на языке АЛГОЛ для ЭВМ БЭОМ-6 (Институт экологии животных и растений и Институт математики и механики Уральского отделения АН СССР). Однако во многих случаях для решения задачи установления связи между поступлением, задержкой и экскрецией вещества при хронической экспозиции оказывается вполне достаточным описание кинетики этого вещества в организме однокамерной моделью (рис.1).

Рис.1. Блок-схема однокамерной токсикокинетической модели

- содержание вещества в организме; - содержание вещества в продуктах экскреции; - скорость поступления вещества в организм; - константа скорости экскреции (доля содержащегося в организм вещества, экскретируемая за единицу времени)

При ингаляционном поступлении хорошо растворимых веществ в тех случаях, когда колебаниями концентрации в воздухе можно пренебречь, скорость поступления его в организм определяется как:

(2)

причем , где - легочная вентиляция, - концентрация вещества во вдыхаемом воздухе. В таблице 1 приведены формулы, по которым можно рассчитать и (суточную секрецию), если известны и параметр модели . Как видно из этих формул, в рассматриваемых случаях содержание вещества в организме и его экскреция пропорциональны либо концентрации в воздухе, либо вводимой дозе. Формулы позволяют рассчитать и , ожидаемые при допустимом поступлении вещества (ПДК, ПДД).

Таблица 1

Формулы для расчета содержания яда в организме на заданный момент экспозиции () и суточной экскреции () по однокамерной токсикокинематической модели


Режим экспозиции
Постоянная ингаляционная
Ежедневная ингаляционная
Ингаляционная в рабочие дни недели	На конец -ой рабочей недели: К началу ( +1)-ой рабочей недели (после 2 выходных дней)	За 2 выходных дня после -ой рабочей недели
Ежедневная парентеральная
Парентеральная в рабочие дни недели	На конец -ой рабочей недели:	За последние сутки -ой недели
	К началу ( +1)-ой рабочей недели (после 2 выходных дней):	За 2 выходных дня после -ой недели *

________________

* Брак оригинала. - Примечание изготовителя базы данных.

Примечание: - доля суток, приходящаяся на пребывание в среде, загрязненной ядом; - число суток, проведенных под экспозицией; - число недель, проведенных под экспозицией; - скорость поступления яда в организм во время пребывания в загрязненной среде; - единица времени (сутки).

Хотя реальные производственные и экспериментально-токсикологические экспозиции всегда являются прерывистыми, для длительных экспозиционных периодов их можно представить как постоянные, но на менее высоком уровне поступления. При 0,05 сут адекватными заменами прерывистых экспозиций постоянными будут такие, при которых

; ; ; , (3)*

где - скорость поступления яда при постоянном воздействии, , - то же во время экспозиции при реальном прерывистом воздействии, - разовая доза (в случае парентерального введения яда), * - время пребывания организма в загрязненной ядом среде (как доля суток), - единица времени (сутки, неделя и т.п.), множитель 5/7 необходим в случае проведения затравок в режиме рабочей недели.

_______________

* Формулы (3) и экспликация к ним соответствуют оригиналу. - Примечание изготовителя базы данных.

Нередко камерные модели строятся по данным прослеживания экскреции вещества и содержания его в крови и тканях в течение относительно короткого периода после однократного введения (чаще всего, внутривенного). Однако полученные таким способом параметры модели не могут быть использованы для математического описания токсикокинетики при длительном поступлении яда в организм, поскольку показано, что они могут существенно изменяться во времени.

Построение многокамерных моделей и их анализ в целях, рассматриваемых данными рекомендациями, требуют сотрудничества с профессиональными математиками.

Наименее разработана проблема переноса параметров моделей, построенных по экспериментальным данным, на человека. Некоторые подходы к таким переносам даны (5-6). Дальнейшее их совершенствование (как путем углубления теории, так и на основе сопоставления экспериментальных и доступных "человеческих" данных) является одной из актуальных задач исследований в этой области.

ЛИТЕРАТУРА

1. Пиотровски Е. Использование кинетики метаболизма и выведения токсических веществ в решении проблем промышленной токсикологии. // М.: Медицина - 1976. - 195 с.

2. Новосельцев В.Н. Теория управления и биосистемы. // М.: Наука. - 1978. - 319 с.

3. Беллман Р. Математические методы в медицине. // М.: Мир - 1987 - 200 с.

4. Anderson D.H. Compartmental Modelling and Tracor Kinetics // Berlin e.a.: Springer Verlag. - 1983. - 302 p.

5. Эмануэль H.М. Кинетика экспериментальных опухолевых процессов. // М.: Наука - 1977. - 416 с.

6. Dedric R.L. // Pharmacology and Pharmacokinetics // New York, London. - 1974. - p.117-145.

Электронный текст документа

подготовлен АО "Кодекс" и сверен по:

/ Министерство здравоохранения СССР;

Главное санитарно-профилактическое управление. -

М.: Информационно-издательский центр

Госкомсанэпиднадзора России, 1990

Биологический контроль производственного воздействия вредных веществ. Методические рекомендации (Источник: ИСС "ТЕХЭКСПЕРТ")