Алкалоиды

Алкалоиды - это в основном азотсодержащие гетероциклические соединения, обладающие сильной и специфической физиологической активностью. Название “алкалоид” происходит от лат. alcali щелочь и греч. eidos вид, что говорит о щелочных свойствах соединений. Русский ученый Е. А. Шацкий, автор первой русской монографии по алкалоидам, писал в 1889 году: “Открытие алкалоидов, последовавшее в начале нынешнего столетия, имело для медицины почти такое же важное значение, как открытие железа для мировой культуры”. Содержание алкалоидов в растениях, как правило, невелико - от следов до нескольких процентов и более (в коре хинного дерева - 15-20%). Они накапливаются во всех частях растений, но чаще преобладают в одном органе, например в листьях чая, в траве чистотела, плодах дурмана, в корневище скополии, коре хинного дерева. Большинство растений в своем составе содержат не один, а несколько алкалоидов; так, в спорынье обнаружено свыше 30 различных алкалоидов, а в раувольфии змеиной - около 50. Однако чаще всего у одного растения количественно преобладают 2-3 алкалоида. Их содержание в одном и том же растении зависит от времени года и фазы развития. Обычно алкалоидов мало в возрасте растении, затем количество их увеличивается, достигая своего максимума в период цветения, а затем снова понижается, но из этого правила известен целый ряд исключений. Алкалоидоносные растения составляют примерно 10% мировой флоры.

В растениях алкалоиды находятся в клеточном соке в форме солей широко распространенных в растительном мире органических кислот: яблочной, лимонной, щавелевой. В некоторых растениях алкалоиды связаны специфическими органическими кислотами, характерными для определенного семейства, рода или даже вида. К числу таких кислот относятся хелидоновая в чистотеле большом, хинная в хинном дереве. Значительно реже алкалоиды встречаются в виде оснований, растворенных в жирных (спорынья) или эфирных (рута душистая) маслах. Наиболее богаты алкалоидами растения семейства пасленовых и маковых.

Многие алкалоиды в чистом виде - кристаллические или аморфные вещества, бесцветные или окрашенные, но некоторые алкалоиды, например никотин, в форме основания представляют собой довольно летучие жидкости. Большинство алкалоидов оптически активны, без запаха, горького вкуса. Из водных растворов они осаждаются дубильными веществами, солями тяжелых металлов, йодом, некоторыми другими соединениями и поэтому несовместимы с ними в лекарствах. Некоторые алкалоидоносные растения сильно ядовиты (аконит, белладонна, белена, болиголов, дурман, живокость). Вместе с тем, алкалоиды этих растений, взятые в небольших дозах, часто служат лекарствами, поэтому почти все ядовитые растения употребляются в лечебных целях.

Число выделенных из растений алкалоидов с установленной структурой в настоящее время составляет около 10 000.

Алкалоиды классифицируют в основном по характеру входящих в их состав гетероциклов. Согласно этой классификации их делят на следующие группы: производные пирролидина и пиперидина,

производные пиридина, хинолина, изохинолина, индола, имидазола, пурина, а также алкалоиды дитерпеновой структуры, стероидные алкалоиды и гликоалкалоиды, ациклические и пептидные алкалоиды, алкалоиды, содержащие серу, и, наконец, производные мочевины.

Алкалоиды обладают самой разнообразной фармакологической активностью. Так, лобелин и цитизин (из лобелии и термопсиса соответственно) оказывают стимулирующее действие на дыхательный центр. Оба алкалоида используют для ликвидации последствий отравления окисью углерода, морфином и снотворными, а также для устранения никотинового голода и никотиновой абстиненции - неприятного ощущения у бросающих курить. Последнее особенно важно для выработки рефлекса отвыкания от табака.

Атропин (рацемат гиосциамина) из красавки и платифиллин из крестовника обладают спазмолитическим действием. Они находят широкое применение в лечении язвенной болезни, при спазмах, коликах, а также для расширения зрачка в глазной практике при исследовании глазного дна.

Берберин из барбариса обладает желчегонным действием.

Винбластин и винкристин - наиболее ценные алкалоиды из катарантуса розового - обладают противоопухолевой активностью. Препараты этих алкалоидов - розевин и онковин - успешно применяются для лечения лейкозов, особенно в педиатрии.

Гиндарин из стефании гладкой оказывает транквилизирующий эффект и имеет седативные (успокаивающие) и гипотензивные свойства.

Морфин и кодеин - алкалоиды мака - обладают болеутоляющим и противокашлевым действием соответственно.

Пахикарпин из софоры толстоплодной повышает тонус и усиливает сокращение матки. Этот алкалоид применяется для стимуляции родовой деятельности.

Резерпин из раувольфии змеиной снижает кровяное давление и оказывает седативное действие.

Сангвинарин и хелеритрин - алкалоиды чистотела большого - характеризуются антимикробной активностью и оказывают фунгистатическое и бактерицидное действие.

ГЛИКОЗИДЫ

К гликозидам относятся природные соединения, молекула которых состоит из сахарной (гликон) и несахарной (агликон) частей, связанных через атомы углерода, кислорода, серы или азота. Между собой гликозиды могут отличаться как структурой агликона, так и строением сахарной цепи. В чистом виде гликозиды представляют собой аморфные или кристаллические, бесцветные или окрашенные вещества, растворимые в воде и спиртах. В зависимости от химической природы агликона гликозиды делят на шесть основных групп:

- сердечные гликозиды, агликоном которых являются производные циклопентанопергидрофенантрена, содержащие в качестве важнейших заместителей пяти- и шестичленные лактонные кольца;

- сапонины, агликоном которых служат соединения стероидной и тритерпеновой природы;

- антрагликозиды - вещества от желтого до красного цвета и содержащие в качестве агликона производные антрацена различной степени окисленности;

- горькие гликозиды, или иридоиды, - соединения очень горького вкуса, представляющие собой производные циклических монотерпенов;

- цианогенные гликозиды, агликонами которых являются соединения, содержащие синильную кислоту в связанном состоянии;

- тиогликозиды, или глюкозинолаты, образующие при гидролизе нитрилы и изотиоцианаты.

Сердечные гликозиды. Они представляют собой наиболее важную группу гликозидов, не имеющих себе равных синтетических заменителей и оказывающих сильное и специфическое воздействие на сердечную мышцу, увеличивая силу ее сокращений. Естественным источником их получения являются растения. Удельный вес препаратов растительного происхождения, используемых при лечении сердечно-сосудистых заболеваний, составляет около 80% от числа всех применяемых средств. Растения, содержащие сердечные гликозиды, сильно ядовиты, часто имеют горький вкус. Сердечные гликозиды довольно широко распространены в растительном мире, но особенно богаты ими виды, произрастающие в тропических и субтропических зонах. Так, например, семя африканского строфанта обладает наиболее эффективным действием при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.

Применение сердечных гликозидов имеет давнюю историю. В традиционной медицине при лечении больных водянкой издавна использовали наперстянку - лекарственное растение, синтезирующее сердечные гликозиды. Уже более 300 лет назад это растение было включено в фармакопеи Англии и Франции. Несколько позднее, примерно через столетие, препараты наперстянок стали применяться повсеместно врачами всех стран при лечении заболеваний сердца различной этиологии.

В отличие от алкалоидов гликозиды при хранении быстро разрушаются ферментами самих растений, а также под действием других факторов, поэтому в только что срезанных растениях гликозиды легко распадаются и теряют свои свойства. Чтобы максимально сохранить сердечные гликозиды в нативном состоянии, сушку сырья проводят быстро и при достаточно высоких температурах (не менее 60°C) для инактивации ферментов, расщепляющих конечный продукт.

В медицинской практике применяется ряд препаратов, содержащих сердечные гликозиды, в том числе из наперстянок, горицвета, ландыша, желтушника и других растений.

Сапонины. Сапонины - наиболее распространенные гликозиды (уже выделено более 200 сапонинов), обнаруженные у растений 70 семейств. Сапонины выделяются из растений в виде белого некристаллического (аморфного) порошка, дающего при растворении в воде пену (лат. sapo мыло). Впервые сапонины выделены в 1804 году из корня истода канадского. Термин “сапонин” был предложен в 1819 году для вещества, выделенного из мыльнянки лекарственной (Saponaria officinalis). Чаще всего эти соединения встречаются у видов семейств бобовых, гвоздичных, первоцветных, губоцветных и аралиевых.

Углеводная часть сапонинов представлена одной, реже двумя простыми или разветвленными цепями, в составе которых может содержаться до 10 моносахаридных остатков. Неуглеводная часть (агликон) называется сапогенином. По структуре сапогенинов сапонины разделяются на две подгруппы, значительно отличающиеся друг от друга по свойствам: стероидную и тритерпеновую.

Один из стероидных сапогенинов - диосгенин, выделенный из корневищ диоскореи, является главным источником сырья для получения важных для практической медицины стероидных гормональных препаратов. Потребность (мировая) в диосгенине на сегодня составляет сотни тонн в год, что заставляет интенсивно заниматься поисками новых источников стероидного растительного сырья. Примером тритерпеновых сапонинов являются сапонины солодкового корня.

При сушке растительного сырья, содержащего сапонины, увеличивается проницаемость тонопласта для ферментов, осуществляющих отщепление глюкозидных остатков от сапонинов, вследствие чего биологическая активность соединений возрастает. Следовательно, в отличие от сердечных гликозидов на сапонины процесс сушки оказывает положительное влияние.

Сапонинам свойственна исключительно многообразная фармакологическая активность. Например, сапонины календулы и астрагала обладают противоаритмическим и седативным действием, гвоздики - обезболивающим и противовоспалительным, синюхи - противогрибковым, каштана - кардиотоническим и капилляроукрепляющим, женьшеня - общеукрепляющим и возбуждающим, почечного чая - мочегонным, истода, синюхи и первоцвета - отхаркивающим действием, у стероидных сапонинов обнаружена противоопухолевая, антиоксидантная, бактерицидная и фунгицидная активность. Ряд стероидных сапонинов служит исходным сырьем для синтеза гормональных препаратов, широко применяемых при нарушении холестеринового обмена.

Кроме медицины, сапонины широко используются в пищевой промышленности при изготовлении пива, кваса, лимонадов и других шипучих напитков, халвы, а в текстильном производстве - для мытья шерстяных и шелковых тканей, поскольку в отличие от мыла они не обладают щелочной реакцией. Сапонины применяются для изготовления порошков, входящих в состав огнетушителей, а в растениеводстве - для стимулирования прорастания семян и усиления роста клеток.

Антрагликозиды. Это природные соединения, агликоном которых являются производные антрацена разной степени окисленности. В чистом виде это кристаллические вещества желтого, оранжевого или красного цвета, хорошо растворимые в воде, слабых растворах спиртов и щелочей, стойкие при хранении. Антрагликозиды встречаются у представителей незначительного числа семейств (крушиновые, бобовые, мареновые). В наибольших количествах они накапливаются в коре крушины ломкой, корне щавеля конского, корне ревеня тангутского, корневище и корнях марены красильной, придавая им характерную оранжевую окраску. В зеленых частях растений, например листьях сенны, окраска маскируется хлорофиллом.

Антрагликозиды оказывают на организм человека слабительное действие, так как обладают способностью вызывать раздражение рецепторов слизистой оболочки кишечника, в результате чего усиливается его перистальтика и происходит опорожнение кишечника. При этом отмечено, что слабительные средства растительного происхождения в отличие от слабительных препаратов, полученных в результате органического синтеза, действуют мягче и не вызывают побочных эффектов. Кроме того, растения, содержащие эти соединения, часто применяются для лечения различных заболеваний кожи, в том числе псориаза, а также почечно-каменной и желчно-каменной болезней, подагры, колитов.

В процессе сушки, в результате окисления, часто изменяются фармакологические свойства сырья, содержащего антрагликозиды. Так, например, свежесобранная кора крушины обладает рвотным действием (за счет восстановленных форм антраценпроизводных), высушенная при комнатной температуре и хранящаяся в течение года - слабительным (за счет антрахинонов).

Горькие гликозиды, или горечи. Эти соединения представляют собой производные циклопентаноидных монотерпенов (они имеют еще одно название - иридоиды благодаря структуре своего агликона, в основе которого находится полуацеталь иридодиаля). В чистом виде гликозиды - бесцветные кристаллические или аморфные вещества, в большинстве своем легкорастворимые в воде и низших спиртах, очень горькие, но в отличие от горьких сердечных гликозидов и алкалоидов неядовиты. Горечи могут накапливаться в различных органах растений: листьях трифоли, траве полыни, корне одуванчика, корневище аира. Характерным признаком наличия иридоидов в растениях является почернение при сушке в результате ферментативного расщепления иридоидов (например, аукубина), в процессе которого образуются темноокрашенные пигменты.

Растения, обладающие выраженным горьким вкусом, издавна применялись для повышения аппетита и улучшения пищеварительной деятельности желудка (корни горечавки и одуванчика, корневища аира). Кроме того, горькие гликозиды проявляют следующие виды биологической активности: гормональную (агнузид), мочегонную (катальпозид, аукубин), седативную и транквилизирующую (валепотриаты), ранозаживляющую (гарпагид), противоопухолевую (асперулозид), гипотензивную, коронарно-расширяющую, спазмолитическую и антиаритмическую (олеуропеин), антибиотическую (аукубин, плюмерицин, генциопикрозид) и др.

Часто иридоиды содержатся в растениях совместно с эфирными маслами и слизями. В этих случаях их действие усиливается.

Цианогенные гликозиды. Представляют собой группу природных соединений, агликонами которых являются различные производные гидроксинитрилов, содержащих в своем составе синильную кислоту, известную как сильный яд, но не проявляющую этих свойств до тех пор, пока она находится в связанном состоянии. Наибольшее распространение цианогенные гликозиды имеют среди растений семейства розоцветных, подсемейства сливовых, концентрируясь преимущественно в их семенах и косточках.

Комплекс продуктов, образующихся при превращении цианогенных гликозидов, находит применение в медицине. Так, горько-миндальная вода применяется в каплях и микстурах в качестве успокаивающего и обезболивающего средства. Некоторые цианогенные гликозиды, например амигдалин из семян горького миндаля, используются в экспериментальной онкологии.

Действие цианогенных гликозидов основано на том, что опухолевые клетки обладают способностью расщеплять цианогенные гликозиды значительно активнее, чем здоровые, превращаясь при этом в своеобразные концентраторы синильной кислоты. Избирательно концентрируясь в опухолевых клетках, синильная кислота замедляет их рост и даже приводит к гибели, практически не повреждая здоровые клетки. Указанный механизм противоракового действия, свойственный цианогенным гликозидам, является уникальным.

Тиогликозиды, или глюкозинолаты. Глюкозинолаты особенно характерны для семейства крестоцветных и встречаются у таких его представителей, как горчица, хрен, редька, редис и др. В растениях они содержатся в виде солей с щелочными металлами, чаще всего с калием.

Лекарственные растения, содержащие глюкозинолаты (например, горчица сарептская), издавна применяются в медицине в качестве раздражающих и отвлекающих средств. Но, поскольку раздражающим действием обладают не нативные глюкозинолаты, а продукты их превращения, сохранность в сырье ферментов, расщепляющих эти соединения, является непременным условием для проявления специфической фармакологической активности.