Ковалентная модификация структуры фермента
Примеры использования ингибиторов в медицинской практике
При лечении заболеваний микробной этиологии — сульфаниламидные препараты структурно подобны парааминобензойной кислоте и тормозят образование фолиевой кислоты, необходимой для роста микроорганизмов. При отравлении антифризом (этиленгликолем) дают противоядие — этиловый спирт в больших дозах, играющий роль конкурирующего субстрата для алкогольдегидрогеназы. Для лечения подагры используют аллопуринол (необратимый ингибитор ксантиноксидазы). Для лечения алкоголизма используют эспераль — необратимый ингибитор оксидазы уксусного альдегида, что тормозит превращение альдегида в уксусную кислоту. Накапливающийся альдегид оказывает сильное токсическое действие. Для лечения панкреатита применяют контрикал — необратимый ингибитор протеолитических ферментов поджелудочной железы — для предотвращения «самопереваривания» железы.
1. Необратимое активирование путем гидролиза части полипептидной цепи фермента с формированием активного центра (ограниченный протеолиз).
|
|
2. Необратимое ингибирование ферментов путем присоединения определенного белка к активному ферменту.
3. Необратимое ингибирование путем ковалентного связывания аналогов субстратов с функциональными группами энзима в его активном центре.
4. Обратимая ковалентная модификация путем присоединения или отщепления от фермента небольшой химической группы, что изменяет его активность. Например, гликогенсинтаза переходит в неактивное состояние после ковалентного присоединения фосфатной группы к боковой цепи одного из сериновых остатков и снова активируется при отщеплении фосфата. Присоединение и отщепление ФН происходит разными способами и катализируется двумя разными ферментами.
Это ферменты, которые катализируют одинаковые реакции, но отличаются по физико-химическим свойствам. По происхождению можно выделить две группы таких ферментов: а) изоферменты — это ферменты, в которых различия генетически детерминированы;
б) множественные формы, образующиеся в результате модификации молекул фермента после его синтеза.
Классификация изоферментов: а) по органной локализации — ферменты гликолиза в мышцах и печени; б) по внутриклеточной локализации — малатдегидрогеназа митохондриальная и цитоплазматическая; в) изоферменты, образующиеся в результате мутаций структурных генов; г) гибридные формы, образующиеся путем нековалентного связывания нескольких разных по структуре полипептидных цепей. Так, ЛДГ состоит из 4-х цепей 2-х видов — H и M. Из них возможно образование пяти изоферментов — Н4, Н3М, Н2М2, М3Н и М4. Н4 и Н3М преобладают в миокарде, а М4 — в печени.