Врождённые нарушения всасывания, транспорта и обмена витамина В12

COOH

Метилмалонил~ SKoA Сукцинил~ SkoA

Эта реакция является весьма важной в метаболизме пропионовой кислоты (точнее, пропионил~SКoA), которая образуется при окислении жирных кислот с нечётным числом атомов углерода, боковой цепи холестерина, окислительном распаде аминокислот: изолейцина, метионина и серина.

Гиповитаминоз. Недостаточность кобаламинов возникает вследствие низкого содержания их в пище при вегетарианской диете и тем более – при голодании. Но большее значение имеет нарушение всасывания витамина при гастритах с пониженной кислотностью (в случаях нарушения образования внутреннего фактора Касла), оперативном удалении желудка или подвздошной кишки.

Гиповитаминоз проявляется злокачественной мегалобластической анемией, или анемией Аддисон-Бирмера. Болезнь также называется пернициозной анемией. Нарушения кроветворной функции аналогичны наблюдаемой при недостатке фолиевой кислоты. Помимо этого, поражаются задние и боковые столбы спинного мозга вследствие нарушения синтеза миелина; дегенеративные изменения отмечаются также в периферической нервной системе и головном мозге. Неврологическая симптоматика сводится к парастезиям, ощущению онемения кистей и стоп, неустойчивости походки, ослаблению памяти вплоть до спутанности сознания.

Нарушения кроветворения при кобаламиновом гиповитаминозе трудно увязать непосредственно с дефектом коферментных функций витамина В₁₂. Однако если учесть тесное «сотрудничество» этого витамина с фолиевой кислотой, патогенез злокачественной анемии становится более понятным. Как уже указывалось, при недостаточности витамина В₁₂ нарушается использование 5-метил-ТГФК в реакции синтеза метионина, вследствие чего вся фолиевая кислота попадает постепенно в своеобразную ловушку («секвестируется»), создающую функциональный дефицит её коферментных производных. Это объясняет нарушение биосинтеза нуклеиновых кислот и, следовательно, угнетение костно-мозгового кроветворения.

Анемия при врождённом дефекте образования внутреннего фактора Касла. При этом нарушается всасывание витамина. В крови его концентрация значительно снижается. Эффективно парентеральное введение препаратов витамина.

Мегалобластическая анемия при нарушении всасывания витамина В₁₂ в кишечнике. Нарушение обусловлено врождённым дефектом механизма высвобождения витамина в кровоток и связывания его с транскортином (транскобал-амином) II. Интересно, что всасывание липидов и углеводов при этом не нарушено. Характерны стойкая протеинурия и увеличение экскреции аминокислот (валина, изолейцина, треонина и метионина).

Анемия, обусловленная врождённым дефектом транскобаламинов. При отсутствии в крови транскобаламина II развивается тяжёлая анемия с первых недель жизни ребёнка. Терапевтический эффект достигается введением мегадоз витамина В₁₂, в 1000 раз превышающих физиологическую. Очевидно, при таких концентрациях кобаламина транспортную функцию берут на себя другие белки.

Врождённые метилмалонатацидемии. При этой патологии отмечается высокий уровень метилмалоновой кислоты в крови и повышенная экскреция её с мочой. Метилмалонатацидемия может вызываться как недостаточным поступлением с пищей витамина В₁₂, так и врождённым нарушением его метаболизма.

Врождённая метилмалонатацидемия проявляется в первый год жизни ребёнка упорной рвотой, кетоацидозом, нейтропенией и тромбоцитопенией, задержкой психомоторного развития, сниженной сопротивляемостью к инфекционным заболеваниям. Мегалобласты в крови тем не менее обычно не обнаруживаются. Диагноз ставится на основании обнаружения высокой концентрации метилмалоновой кислоты в моче, плазме крови или спинномозговой жидкости; уровень витамина в крови остаётся нормальным, что у

казывает на врождённый дефект его утилизации (но не всасывания). Заболевание носит выраженный семейный характер.

Метаболические нарушения при метилмалонатацидемии могут затрагивать разные аспекты функции кобаламинов, а именно:

1. может быть нарушено образование коферментной формы витамина – дезоксиаденозин-кобаламина, вследствие чего затрудняется превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА и метилмалоновая кислота в избыточном количестве появляется в крови.

2. Может нарушаться образование апофермента метилмалонил-КоА-мутазы, что также блокирует превращение метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА.

3. Сочетанный дефект может затрагивать обе коферментные формы витамина – метил-В₁₂ и д-аденозин-В₁₂. Это сопровождается дополнительными метаболическими расстройствами, т.е. помимо нарушения обмена метилмалоновой кислоты блокируется также биосинтез метионина из гомоцистеина, следствием чего являются гомоцистинурия и снижение содержания метионина в крови и тканях. В крови обнаруживаются мегалобласты, отмечаются дегеративные изменения в нервной ткани.

Накопление метилмалоновой кислоты и метилмалонил-КоА тормозит синтез присущих клетке жирных кислот. Использование ацилсинтазой метилмалонил- КоА (вместо малонил- КоА) приводит к появлению жирных кислот необычной структуры с разветвлённой цепью; кроме того, накопление в тканях пропионил -КоА (предшественника не используемого метилмалонил-КоА) приводит к увеличению образования жирных кислот с нечётным числом атомов углерода. Всё это нарушает биосинтез сложных липидов в нервной ткани, приводит к её демиэлинизации и развитию соответствующих тяжёлых неврологических синдромов..

Лечение заключается в снижении доли принимаемого с пищей белка (либо диеты с низким содержанием изолейцина, треонина и метионина) и дополнительным назначением гомоцистеина и холина, а также высоких доз кобаламина.

Гипервитаминоз. Введение витамина даже в тысячекратной, по сравнению с физиологической, дозе не оказывало токсического эффекта.

Оценка обеспеченности организма витамином В₁₂. Для этой цели служит определение содержания витамина в сыворотке крови, либо определение суточной экскреции метилмалоновой кислоты, которая возрастает при низкой обеспеченности организма кобаламином в десятки и сотни раз. Иногда применяется также метод нагрузки с помощью парэнтерального введения меченного по кобальту витамина В_12.

Суточная потребность. Пищевые источники. Синтез кобаламинов в природе осуществляется исключительно микроорганизмами. Животные и растительные клетки такой способностью не обладают. Основные пищевые источники витамина – печень, мясо (в нём кобаламина 20 раз меньше, чем в печени), морские продукты (крабы, лососевые, сардины), молоко, яйца. У строгих вегетарианцев, исключающих из пищи не только мясные, но и молочные продукты, рано или поздно развивается В₁₂-дефицитная анемия.

Суточная потребность – 3 мкг.