Радиосенсибилизаторы - соединения, снижающие радиоустойчивость живых организмов

Возможность повышения поражающего действия ионизирующих излучений привлекает внимание ученых и врачей-практиков. Поэтому велись и проводятся интенсивные поиски соединений, усиливающих поражающее действие радиационного излучения. Такие соединения могут принести большую пользу при лучевой терапии онкологических больных.

По своей химической природе сенсибилизаторы могут относиться к различным классам соединений. Так, радисенсибилизирующим эффектом обладают иодацетамид, йодуксусная кислота, хлормеркурийбензоат, кетоальдегиды, фторурацил, актиномицин Д. По механизму действия на живые системы их можно подразделить на 2 группы: а) усиливающие первичные радиационные повреждения макромолекул б) ингибирующие процессы пострадиационного восстановления.

По первому механизму действуют соединения с ярко выраженными окислительными свойствами, которые спосбны отбирать электроны у атомов и молекул и способствовать, таким образом, образованию ионов и свободных радикалов. К таким соединениям можно отнести искусственно синтезированные свободные радикалы, такие как тиацетомин –N- оксин, n-нитроацетофенон, нитраимдазолы, нитрофураны.

По второму механизму действуют различные аналоги азотистых оснований и антибиотики. В частности, аналоги азотиситых оснований, повышают количество поврежденых молекул ДНК при облучении за счет ингибирования процессов репарации макромолекул. Например, 5-фторурацил ингибирует активность тимидилат-синтазы, фермента, участвующего в синтезе тимина Антибиотик актиномицин Д связывается с гуаниновым нуклеотидом ДНК и ингибирует синтез и-РНК, и соответственно, белков-ферментов, участвующих в пострадиационной репарации, например, РНК-полимеразы. Таким образом, все ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот и синтеза белка, являются эффективными радиосенсибилизаторами.

Радиомимметики – соединения имитирующие действие ионизирующих излучений.

В 40–ых годах 20 века было обнаружено, что отравляющий газ нервно-паралитического действия иприт вызывает реакции, сходные с реакциями возникающими в организме при облучении. В частности, было показано, что иприт подавляет рост опухолевых клеток, вызывает хромосомные аберрации, задерживает деление клеток. В последующем такие же эффекты были обнаружены и при действии на живые системы структурных аналогов иприта.

CH₂ - CH₂Cl

S иприт

CH₂ - CH₂Cl

Предполагается, что радиомимметики, как и ионизирующие лучи, повреждают макромолекулы и снижают эффективность работы репарационных систем. Естественно, радиомимметики, полностью не могут воспроизводить эффекты, проявляющиеся на тканевом и организменном уровне при облучении. Это связано с тем, что химическое вещество не может проникать одновременно во все клетки, ткани и органы, как в случае ионизирующего излучения.

Радиомимметическая способность обнаружена у различных соединений, содержащих следующие функциональные группировки: ипритную (SCH₂ - CH₂Cl), эпоксидную (-CH –CH-), этиламинную (CH₂ - CH₂), перекисную (-CH –CH-), гидроксиперекисную (-CH –CH-).

Контрольные вопросы и задания.

1. Какие вещества являются радиомодификаторами?

2. Предложите схему эксперимента для определения модифицирующей активности химического соединения.

3. Какие химические соединения можно отнести к радипротекторам? Приведите примеры.

4. Объясните физиологические и биохимические механизмы повышения устойчивости живых организмов при действии радипротекторов.

5. Как Вы понимаете термин «кислородный эффект»? Что означает коэффициент кислородного усиления?

6. Проявится ли кислородный эффект у анаэробных бактерий при облучении их на воздухе? Ответ обоснуйте.

7. Увеличится ли (если увеличится - насколько) поражаемость клеток радиацией при повышении концентрации кислорода в воздухе:

а) на 5 % б) на 10 % в) на 20 %

8. LD₅₀ для дрожевых клеток равняется 10 Зв. После обработки их актиномицином Д эта доза уменьшается до 5 Гр. К какому классу радиомодификаторов относится этот антибиотик.

9. При облучении бактерий в анаэробных условиях в дозе 50 Гр погибло 50 % клеток. Какая доза радиации необходима для достижения такого же эффекта при облучении этих бактерий на воздухе, если ККУ = 3?

10. После введения мышам лекарственного препарата, ЛД₅₀ для них увеличилась с 12 Гр до 15 Гр. Явлется ли этот препарат радиопротектором?

11. Какие способы Вы можете предложить для повышения эффективности лечения при радиотерапии злокачественных опухолей?

12. Введение этилового спирта в организм человека и млекопитающих повышает их устойчивость к облучению. Однако, это соединение не относится к радипротекторам. Почему?

13. Бригада ремонтников на атомной электростанции работала в течение 2 часов при экспозиционной мощности дозы гамма-излучения Р_экс = 0,05 мГр/с. До облучения в организм рабочих был введен радипротектор с ФИД = 3. Какую эквивалентную дозу облучения получил каждый работник, и каковы прогнозируемые последствия для его здоровья?

14. Человек облучался тотально g - лучами с Р_экс = 1 мГр/с в течение часа. Какой диагноз относительно здоровья этого человека? Какие способы лечения этого облученного Вы можете предложить?

15. Как можно уменьшить вредное действие ионизирующего излучения на нормальные ткани при лечении опухолей?

1. Предложите Ваше объяснение механизмов индуцирования и проявления канцергенных эффектов ионизирующих излучений.

2. Какова зависимость между появлением злокачественных новообразований и велечиной поглощенной дозы у животных?

3. Какими путями в организм человека могут попасть радионуклиды?

4. От каких факторов зависить транспортабельность радионуклидов в организме человека?

5. Опишите путь распределения в организме человека следующих нуклидов, попавших в желкудочно-кишечный тракт:

а) ⁴⁵Cа б) ⁶⁵Zn в) ²²Na

6. В организм человека с питьевой водой попало радиоактивное соединение с ²²⁶Ra (α-излучение, Е = 4,76 Мэв, Т_1/2 = 1620 лет). Начальное значение Д_экз = 1 мГр/час. Какие последствия для здоровья вызовет это облучение?

7. С зараженной радиоктивной пищей в организм попало соединение с ¹⁴С (β-излучение, Е =165 кэВ, Т_1/2 = 5500 лет). Начальное значение Д_экз = 1 мкГр/мин. Какие последствия для здоровья вызовет это облучение?

8. В течение недели с водой и пищей в организм поступала смесь радионуклидов содержащих (в % от общего количества) ³H – 30, ¹⁴С – 30, ¹³¹I– 30, ⁴⁰К – 10. Какой орган в данном случае с наибольшей вероятностью может стать критическим органом? Ответ обоснуйте

9. В результате аварии на АЭС в водопровод попала сверхтяжелая вода, содержащая ²H, ³H. Суммарная активность этих нуклидов в питьевой воде составила 2 ·10^-6 Ки/л. Люди пили эту воду в течение 2-х суток. Какие последствия для здоровья этих людей имел этот случай.

10. Минеральная вода из новой скважины характеризуется следующей активностью изотопов: ²²Na = 3,5·10^-7 Ки/л, ³⁶Cl = 2 ·10^-7 Ки/л. Допускается ли использование этой скважины для производства питьевой минеральной воды? Ответ обоснуйте.