Физические модели. При объяснении основного радиобиологического парадокса были сформулированы два положения, лежащие в основе наиболее ранних теоретических представлений в

При объяснении основного радиобиологического парадокса были сформулированы два положения, лежащие в основе наиболее ранних теоретических представлений в радиобиологии, известных под названием классического формализма. Первое из них - принцип попаданий (Ф. Дессауэр, Д. Ли) - основан на дискретности поглощения энергии, квантованности взаимодействия излучений с веществом, вероятностности распределения энергии в пространстве. Второе - принцип мишени (Д. Ли, Н.В. Тимофеев-Рессовский, К. Циммер) - учитывает высокую гетерогенность клетки в физическом и функциональном отношении.

Основные положения принципа попаданий заключаются в следующем:

§ Ионизирующие излучения обладают очень малой объемной плотностью по сравнению с другими видами излучения, например, с тепловым, т.е. переносят энергию в дискретном виде и попадают в некий объект «концентрированными порциями».

§ Фотоны и частицы ионизирующего излучения обладают огромной дискретной энергией, величина которой значительно превосходит энергию любой химической связи.

§ За время первой, физической стадии воздействия ионизирующего излучения на биологические объекты происходит поглощение, перераспределение и деградация энергии.

§ Энергия поглощенных живой системой фотонов или заряженных частиц полностью (прямо или косвенно) расходуется на возбуждение и ионизацию атомов и молекул.

§ Вероятность переноса энергии к молекуле не зависит от ее химической структуры, она определяется суммарной электронной плотностью вещества, имеющей примерно равные значения для различных элементов клетки.

В основе принципа мишени лежит понимание того, что структура и функции живой системы неравноценны, гетерогенны и различаются в ответах на одно и то же попадание. Если радиация «одинаково безразлична» к облучаемым субстратам («не выбирает» их), то повреждение отдельных элементов биологических систем имеет неодинаковую значимость для судьбы клетки.

Основные положения принципа мишени:

§ Высокая энергия, дискретно поглощаемая в клетке, и отсутствие избирательного действия позволяет ионизирующим излучениям вызывать изменения любой молекулы или биологической системы. В биологических объектах не существует молекул или систем, испытывающих преимущественное поглощение энергии радиации.

§ Неоднородные элементы клетки, поглотившие одну и ту же энергию излучения, по истечении времени (различного для каждого элемента живой системы) претерпевают изменения, приводящие к различным по степени и биологической значимости повреждениям.

§ Кривые доза-эффект являются отражением квантованности характера взаимодействия ионизирующего излучения с веществом и наличия в клетке высокочувствительных объемов – мишеней.

Исходя из принципов попадания и мишени, заложивших фундамент количественной радиобиологии, была предложена теория мишени. В этой теории в качестве клеточных мишеней рассматриваются высокочувствительные объемы, лучевые повреждения которых могут быть ответственны за летальные исходы. Теория мишени нашла свое развитие в разнообразных биофизических моделях лучевого поражения.

Вероятностная модель радиационного поражения клетки предложена Ю.Г. Капульцевичем в 1978г. на основе анализа количественных закономерностей различных реакций дрожжевых клеток на облучение и дополнена теорией мишени и принципом попадания.

Согласно этой модели, разные клетки, подвергнутые облучению в одной и той же дозе, поражаются в разной степени в соответствии с принципом попадания, но, в отличие от классических представлений, и потенциальные, и реализованные повреждения проявляются с вероятностью меньше единицы. Реализованные повреждения (или индуцированные ими изменения) наследуются при делении клеток и с некоторой вероятностью, зависящей от числа этих повреждений приводят к торможению клеточного деления. При этом вероятность проявления повреждения может зависеть как от биологических (генетических) особенностей клеток, так и от условий их культивирования, увеличиваясь от ухудшения этих условий.

Главное отличие вероятностной модели от классических состоит в том, что согласно последним радиочувствительность клетки определяется лишь объемом мишени и критическим числом попаданий. С позиций вероятностной модели процесс радиационного поражения клетки лишь формально делится на три этапа.

Первый этап - осуществление событий попадания, в результате которых формируются первичные потенциальные повреждения, вероятность образования которых на единицу дозы излучения зависит от величины эффективного объема и величины энергии, необходимой для образования первичного повреждения. На этой стадии радиочувствительность определяется величиной эффективного объема (V) и вероятностью (р) образования потенциального повреждения. Эти параметры зависят как от биологических особенностей объекта. так и от условий облучения (температура, влажность, концентрация и др.).

Второй этап - реализация потенциальных повреждений. Клетки способны восстанавливаться от лучевых повреждений, поэтому реализованной оказывается лишь часть потенциальных повреждений (r). Параметры V, р и r определяют частоту (b) реализованных повреждений на единицу дозы излучения (b=Vpr) и среднее число a при дозе Д (a=b×Д). С помощью параметра b учитывается зависимость радиобиологических эффектов от дозы излучения, ЛПЭ и продолжительности восстановления.

Третий этап - различные вторичные нарушения нормального протекания внутриклеточных процессов, вызываемые реализацией повреждений. На этом этапе также возможно восстановление клеток от последствий реализованных повреждений или их компенсация, поэтому вероятность проявления реализованного повреждения не равна единице, а характеризуется величиной a, зависящей от биологических особенностей клетки и условий культивирования.

Недостатком данной теории является то, что ни сама модель, ни производимый с ее помощью анализ реакции клеток на облучение не позволяют выявить природу повреждений, лежащих в основе этих реакций. Сделанные выводы справедливы только для дрожжевых клеток, что затрудняет использование теории при описании лучевой реакции клеток млекопитающих.

Теория дуального действия излучений, разработанная Келлерером и Росси, опирается на следующие группы данных: 1) выход хромосомных аберраций в зависимости от дозы; 2) ОБЭ нейтронов. Авторами теории было установлено, что ОБЭ нейтронов пропорциональнна дозе () в широком диапазоне доз, за исключением очень малых и очень больших доз.

Суть теории можно свести к следующему:

§ Ионизирующее излучение передает в дискретных событиях взаимодействия с веществом клетки определенные порции энергии.

§ Число повреждений в точке передачи подчиняется закону Пуассона. Природа повреждений не рассматривается, но оговаривается, что это – двойные разрывы ДНК и хромосомные аберрации.

§ Первичные повреждения взаимодействуют, что формирует конечный эффект облучения.

§ Для гибели клетки достаточно одного реализованного конечного повреждения, представляющего собой результат фиксации первичных повреждений.

Гипотеза биохимического фона радиорезистентности - одна из гипотез, объясняющих механизм противолучевой защиты организма с помощью протекторов, применяемых до облучения; предложена и развивается исследователями МГУ Ю.Б.Кудряшовым и Е.Н.Гончаренко. Согласно этой гипотезе, введение в организм эффективных доз радиопротекторов сопровождается значительными изменениями различных биохимических процессов, на фоне которых и происходит облучение. Образование эндогенных тиолов (сульфгидрильных групп) в результате применения не только внешних тиоловых протекторов, но и при введении индолилалкиламинов и других - одно из проявлений таких многочисленных изменений. Кроме того, придается значение и другим эндогенным биологически активным соединениям, изменение содержания которых под влиянием средств химической защиты создает биохимический фон радиорезистентности за счет мобилизации защитных ресурсов организма. Имеется в виду, с одной стороны, наблюдаемое под влиянием протекторов увеличение содержания эндогенных аминов, обладающих радиозащитной активностью (серотонин, дофамин, гистамин), с другой - снижение содержания продуктов окисления липидов, обладающих радиомиметическим действием. Первые из них рассматриваются как эндогенные протекторы, вторые - как эндогенные радиосенсибилизаторы. Биогенные амины наряду с гипоксическим механизмом действия активизируют систему циклических нуклеотидов, контролирующую клеточное деление, синтез нуклеиновых кислот, гликолиз, проницаемость мембран и другие клеточные процессы, переводя их в состояние радиорезистентного метаболизма.

Данная теория смыкается с гипотезой З. Бака о «биохимическом шоке», развиваемой Е.Ф.Романцевым. Его исследованиями показано, что радиопротекторы способны переводить различные биохимические системы в состояние повышенной радиорезистентности. К числу таких систем, являющихся наиболее радиочувствительными, относятся контрольные механизмы биосинтеза ДНК, ядерное фосфорилирование, окислительное фосфорилирование в митохондриях и др.