Факторы, обусловливающие толерантность

В тимусе выявлен гормон, оказывающий иммунодепрессивное влияние и способствующий развитию толерантности. Тимэктомия благоприятствует возникновению аутоиммунных процессов. Это позволяет считать, что тимус является основным местом формирования толерантности.

ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ТОЛЕРАНТНОСТЬ

Иммунологическая толерантность – специфическая иммунологическая неотвечаемость, представляет собой явление обратное иммунологическому ответу. Иммунологическая толерантность (терпимость) является основой для понимания того, почему иммунная система в норме не развивает иммунный ответ против антигенов собственного организма. Строго говоря, иммунная система организма находится в состоянии толерантности по отношению к маркерам клеток и тканей данного организма. Вместе с тем очень малые количества антител против многих антигенов обнаруживаются в крови практически всех здоровых индивидуумов. Предполагается, что клетки, способные вырабатывать антитела в организме есть, но их или очень мало, или их активность супрессирована.

Первая из гипотез, предложенная Ф.Бернетом в 1957 году, состояла в том, что иммунологическая толерантность – это отсутствие клона клеток, способных распознавать данный антиген; если подобные клетки возникают, то они элиминируются избытком циркулирующего в крови аутоантигена.

Ф. Бернет полагает, что толерантность к собственным тканям приобретается тимоцитами в результате элиминации (ликвидации) в тимусе клонов лимфоцитов, способных реагировать на собственные антигены.

Элиминация клеток-предшественников, связавших большое количество антигена, осуществляется вследствие фагоцитоза или их лизиса при участии комплемента.

Возможно, толерантность достигается тем, Что специфические клоны в присутствии антигена дифференцируются до конечных клеток без пролиферации, что приводит к их истощению.

Вторая группа гипотез предполагает, что лимфоциты, способные развивать иммунный ответ против клеток и тканей собственного организма, есть также как и против любых экзогенных антигенов. Однако они блокированы избытком аутоантигенов или их активность сдерживается специальными клетками супрессорами, в частности Т-супрессорами.

«Срыв» толерантности по отношению к тому или иному аутоантигену представляет собой ту или иную форму аутоиммунного заболевания.

В 1945 году Р.Оуэн при наблюдении дизиготных телят-двоен открыл явление эритроцитарной мозаики. Таким телятам можно было переливать кровь не только своей группы, но и той, что была у второго теленка из двойни. При этом явлений гемотрасфузионного шока не развивалось.

1953 год по праву считается годом открытия и понимания принципиально нового иммунного явления. Это открытие связано с экспериментами М.Гашека на эмбрионах птиц и П.Медавара на эмбрионах мышей. Эмбрионы на внедрение антигенов реагируют отлично от взрослых особей, развивающийся из них организм теряет после рождения способность отвечать выработкой антител на данные антигены и активно отторгать их: иммунная система признает «своими» антигены, контактировавшие с ней в период эмбрионального развития.

Таким образом иммунологическая толерантность представляет собой состояние ареактивности по отношению к субстанциям, которые в обычных условиях вызывают развитие иммунологической реактивности.

Современная точка зрения на иммунологическую толерантность включает следующие моменты:

Иммунологическое молчание, то есть отсутствие реакции на антиген, потому что рядом с антигеном отсутствуют белки главного комплекса гистосовместимости (МНС) класса II, а они отсутствуют по той причине, что на такой «свой» антиген не реагируют иммунокомпетентные клетки и макрофаги, несущие на своей мембране белки МНС класса II.

Срабатывает механизм отрицательной селекции, потому как контакт иммунной системы с антигеном в эмбриональный период, период ее развития и созревания, приводит соответствующий (несущий на своей поверхности специфические рецепторы) клон лимфоцитов к гибели.

И, наконец, Т-супрессоры могут поддерживать развившуюся толерантность.

Это состояние характеризуется следующими основными признаками:

- индукция иммунологической толерантности развивается под влиянием субстанций антигенной природы;

- толерантность иммунологически специфична, то есть распространяется только на те антигены, которыми индуцирована. По отношению к прочим антигенам толерантный организм отвечает выработкой антител и другими иммунологическими реакциями;

- возможны различные степени развития толерантности. Толерантность считается высоко выраженной, если кожные трансплантаты от соответствующего донора живут более 100 дней, частичной – 60-90 дней и слабовыраженной – менее 60 дней.

Адаптивный период - период, на протяжении которого наиболее успешно может быть создана толерантность.

У овец и кроликов адаптивный период заканчивается до рождения, у мышей, крыс, собак, кур, индюшек, уток адаптивный период продолжается в течение 1-5 дней после рождения.

Понятие адаптивный период весьма относительно. С увеличением дозы антигена этот период может быть продлен неопределенно долго. Существует ряд приемов создания толерантности во взрослом организме.

Степень чужеродности трансплантата. Установлено, что чем больше генетических различий между реципиентом и трансплантатом, тем труднее создать толерантность. Выраженную продолжительную толерантность удается получить в некоторых случаях только между филогенетически родственными видами.

При создании толерантности по отношению к клеткам и тканям того же вида, отличающимся по изоантигенам, основное правило сохраняется: толерантность возникает тем легче, чем больше степень родства между донором и реципиентом. Ведущее значение в этом имеют различия по трансплантационным антигенам. Наиболее эффективное создание толерантности происходит в отношении тканей мышей, отличающихся по слабым локусам гистосовместимости.

Значение дозы и длительности циркуляции антигена. Толерантность и степень ее выраженности зависит от количества клеток, введенных новорожденным животным. При введении 1 миллиона клеток селезенки на 1 г массы толерантность развивается у 25% новорожденных животных; при введении 2,5 миллионов – у 75%; а при введении 5 миллионов – у 100% мышей. Это связано с тем, что генетически отличающиеся клетки приживают, дают клоны, являющиеся постоянным источником антигенного стимулирования (образуются биологические химеры).

Состояние толерантности к чужеродным белкам или эритроцитам продолжается до тех пор, пока в организме в организме реципиента сохраняется данный антиген. Это состояние может быть продлено путем повторных инъекций антигена. После прекращения инъекций толерантность исчезает вместе с исчезновением антигена.

Адоптивный перенос толерантности. Воспринятая толерантность. Перенос клеток от толерантных животных в другой организм не отменяет их толерантного состояния.

К. Мартинец (1961) переносил от толерантных мышей с прижившейся донорской кожей 5 миллионов селезеночных клеток новорожденным мышам. В 2-х месячном возрасте реципиентам пересаживали кожу от мышей, к тканям которых были толерантны доноры селезеночных клеток. В 19 из 28 случаев наблюдался перенос состояния толерантности.

Индукция толерантности во взрослом организме.

Иммунологический паралич возникает после инъекции взрослым особям большого количества пневмококкового полисахарида. При введении полисахарида в дозе 0,5 мкг развивается иммунный ответ, а при введении 500 мкг, то есть в 1000 раз больше иммунный ответ отсутствует (Л.Фелтон, 1949 – феномен Фелтона).

Иммунологический паралич вызывается также введением животным больших доз растворимых белков. Это явление было описано в 1962 году и получило название феномена Дрессера. Состояние паралича длится до тех пор, пока антиген персистирует (присутствует) в организме и зависит от дозы антигена. Его можно продлить повторными инъекциями антигена.

Практикуется создание иммунологического паралича к аллотрансплантатам у взрослых организмов при помощи «антигенной перегрузки». Было показано, что аллотрансплантация больших лоскутов кожи обеспечивает большую продолжительность их приживания, чем при пересадке малых лоскутов. Так, например, лоскут кожи размером 2-6 см² отторгается на 14-й день, а лоскут размером 30-60 см² отторгается в 50% случаев через 30 и более суток после пересадки.