Технология изготовления суспензий

Фармацевтическая экспертиза прописи рецепта. При поступле­нии рецепта в аптеку провизор-технолог и фармацевт должны уметь отличить лекарственную форму «суспензии» от фармацевтической несовместимости, связанной с нерастворимостью вещества в дан­ной дисперсионной среде.

В суспензиях для внутреннего применения в осадке не должны содержаться ядовитые вещества, в том числе вещества списка А. Масса вещества списка Б в суспензиях для внутреннего примене­ния не должна превышать высшую разовую дозу. Осадок должен легко ресуспендироваться, быть тонко дисперсным, не оказывать раздражающего действия на кожу и слизистые оболочки. Препа­рат в виде суспензии должен оказывать необходимое фармаколо­гическое действие.

Дозы веществ списков Б (в виде суспензии или раствора) и А (в виде раствора в составе суспензии) при необходимости прове­ряют аналогично другим жидким лекарственным формам для внут­реннего применения. Для веществ, находящихся на предметно-количественном учете, также проверяют соответствие выписан­ной в прописи массы вещества норме допустимого отпуска по одному рецепту.

Расчеты. При выполнении расчетов следует учитывать, что водные суспензии изготавливают в массообъемной концентрации и контролируют по объему при содержании твердой фазы менее 3 %. В этом случае могут быть использованы концентрированные растворы других лекарственных веществ, также изготовленные в массообъемной концентрации. Водные суспензии при содержа­нии твердой фазы 3 % и более, суспензии в вязких и летучих дис­персионных средах изготавливают и контролируют по массе.

Количество стабилизатора при изготовлении водных суспен­зий рассчитывают с учетом степени гидрофобности лекарствен­ных веществ. Так, для нерезкогидрофобных веществ желатозу, например, берут в соотношении 0, 5 г на 1, 0 г стабилизируемого вещества; для резко гидрофобных соотношение составляет 1: 1. В тех же соотношениях могут быть использованы: крахмал, МЦ, Na-КМЦ, бентонит, из рассчитанного количества которых пред­варительно готовят 5% гели.

Особого подхода требует изготовление суспензии серы. Адсорбируясь на поверхности пузырьков воздуха, частицы серы всплы­вают на поверхность в виде пенистого слоя. В качестве стабилиза­тора суспензии серы целесообразно использовать калийное, или медицинское, мыло (на 1, 0 г серы 0, 1-0, 2 г мыла), так как оно, разрыхляя поры эпидермиса, облегчает проникновение серы че­рез кожу, а это увеличивает ее фармакологическую активность. Мыло добавляют по указанию врача и при условии, что в пропи­си нет солей тяжелых и щелочноземельных металлов. Применение других стабилизаторов приводит к снижению фармакологической активности серы.

Кроме массы стабилизатора рассчитывают количество воды очищенной для поучения суспензионной пульпы. Воды берут 50% от суммы масс измельчаемого вещества и стабилизатора. В случае отсутствия стабилизатора количество воды очищенной для получения пульпы будет составлять 50% массы измельчаемого ве­щества.

Перед изготовлением водных суспензий гидрофильных веществ рассчитывают: количество воды очищенной (или водного раство­ра) для получения первичной пульпы; объем порции воды (или водного раствора) для дробного фракционирования частиц веще­ства; число порций воды;

Количество воды очищенной для образования суспензионной пульпы составляет 1/₂ массы измельчаемого вещества. Объем воды (или водного раствора), взятый для фракционирования, должен в 10-20 раз превышать объем, занимаемый массой измельчаемого вещества.

При изготовлении водных суспензий веществ с нерезко выра­женными гидрофобными свойствами рассчитывают массу стабили­затора и массу воды для получения первичной пульпы.

Массу воды рассчитывают как полусумму массы лекарственно­го вещества и стабилизатора. Если в качестве стабилизатора ис­пользуют желатозу, ее берут в количестве 1/2 от массы вещества.

При изготовлении суспензий гидрофобных веществ вводят боль­шее количество стабилизатора. При стабилизации суспензий мен­тола масса желатозы будет равна массе лекарственного вещества. Учитывая, что ментол относится к трудно измельчаемым веще­ствам, для его предварительного измельчения рассчитывают мас­су 90% этанола с учетом растворимости (1:1).

Масса воды очищенной для получения первичной пульпы так­же будет равна полусумме массы лекарственного вещества и ста­билизатора.

Технология изготовления. Микрогетерогенные дисперсные си­стемы (в том числе и суспензии) получают двумя основными методами: смешиванием сухих порошков с жидкостью или из­мельчением твердых тел в жидкости (метод диспергирования); вы­делением твердой фазы из жидкой среды (метод конденсации).

В основе метода диспергирования лежит процесс измельчения частиц. Таким образом изготавливают суспензии, если в прописи рецепта выписаны лекарственные вещества, практически не рас­творимые в данной дисперсионной среде или с превышением предела растворимости. Метод диспергирования требует затраты энергии на преодоление сил межмолекулярного взаимодействия и накопление свободной поверхностной энергии образовавшихся частиц.

Измельчение твердых тел осуществляют раздавливанием, истиранием, дроблением, расщеплением механическим способом с помощью ступок, дробилок, мельниц различной конструкции (шаровых, вибромельниц, струйных, коллоидных), ультразвуком, а также электрическими методами. Энергетические затраты на диспергирование в жидкой среде снижают за счет адсорбцион­ного понижения прочности твердых тел, вводя ПАВ (эффект Ребиндера). При изготовлении устойчивых суспензий дисперсион­ным способом важно знать отношение вещества к дисперсионной среде.

В основе конденсационного метода лежит укрупнение частиц в результате агрегации при замене растворителя — добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, вы­саливающем действии избытка одноименных ионов или образо­вания молекул не растворимого в данной дисперсионной среде вещества в результате химического взаимодействия.

При изготовлении суспензий методами конденсации частицы твердой фазы выделяются из пересыщенных жидких растворов, которые образуются при охлаждении, изменении растворяющей способности среды (метод замены растворителя) вследствие хи­мических реакций (окисления—восстановления, гидролиза, об­мена), приводящих к образованию малорастворимых соединений. Размер частиц кристаллизующегося вещества обусловлен соотно­шением скоростей — образования центров кристаллизации и ро­ста кристаллов. Дисперсность образующихся суспензий можно так­же регулировать с помощью добавления ПАВ.

Изготовление суспензий методом диспергирования (дисперсион­ным). Общая технология суспензий методом диспергирования включает следующие стадии: измельчение, изготовление суспен­зионной пульпы, разбавление пульпы, смешивание, упаковку, оформление.

Суспензии могут быть получены в разных дисперсионных сре­дах (маслах, глицерине, силиконовых жидкостях и др.). Напри­мер, в виде масляных суспензий могут быть назначены антибио­тики. Такие суспензии в аптеках изготавливают по общим прави­лам в стерильных ступках. При изготовлении масляных суспензий масло предварительно стерилизуют. Аптека может получать от производства «сухие суспензии», например, порошок окситет-рациклина с запахом ванилина для последующего изготовления суспензий. Наиболее часто в аптеках изготавливают водные су­спензии.

Как правило, в состав прописи водных суспензий кроме ле­карственных веществ, вводимых по типу суспензии, входят веще­ства, растворимые в воде. Поэтому кроме стадий, характерных для технологии изготовления суспензий, следует учитывать ста­дии изготовления водных растворов — растворение и фильтрова­ние или смешивание концентрированных растворов лекарствен­ных веществ с водой очищенной (если концентрация веществ, вводимых по типу суспензии, не превышает 3 %).

Лекарственные вещества измельчают в ступках, кофемолках, электромельницах, с помощью ультразвука и др. Если в состав прописи входит несколько нерастворимых веществ, их измельчают и смешивают по правилам изготовления порошков. Гидро­фобные вещества измельчают со стабилизатором.

Добавление расклинивающей жидкости в количестве 50 % массы диспергируемых веществ обеспечивает наибольшую степень дис­персности, так как жидкость легко проникает в микротрещины кристаллов, оказывая расклинивающее действие. К тому же, меж­ду лекарственными веществами, ступкой и пестиком достигается оптимальное сцепление (адгезия) и возрастает трение, что также способствует измельчению веществ. В качестве расклинивающих жидкостей используют воду, выписанные в прописи вязкие жидко­сти (глицерин). Вязкую, густую пульпу затем разбавляют 5-, 10-, 20-кратным количеством жидкости.

Изготовление суспензий гидрофильных ве­ществ проводят в аптеке, как правило, без стабилизатора. Агрегативную и седиментационную устойчивость обеспечивают соот­ветствующими технологическими приемами (измельчением не­скольких твердых веществ по правилам изготовления порошков, применением расклинивающей жидкости по правилу оптималь­ного диспергирования, приема дробного фракционирования — взмучивания и др.). Некоторые мелкодисперсные, легко распыля­ющиеся порошки (например, магния оксид) предварительно не измельчают.

Прием дробного фракционирования осуществляют следующим образом: к изготовленной предварительно суспензионной пульпе в ступку добавляют воду (или водный раствор), объем которого в 10-20 раз превышает объем массы порошка. Осадок перемеши­вают (взмучивают) пестиком, оставляют на 2-3 мин, тонкую взвесь (содержащую фракцию мелких частиц) сливают во флакон для отпуска. Взвесь из ступки переносят во флакон через стеклян­ную воронку (не фильтруют!). Осадок дополнительно измельчают и прием дробного фракционирования повторяют до тех пор, пока весь осадок не перейдет во взвесь. Ступку, пестик, целлулоидную пластинку ополаскивают оставшимся количеством воды (водного раствора) и сливают во флакон. Лучше для ополаскивания оста­вить небольшой объем воды очищенной.

Прием дробного фракционирования можно не применять при изготовлении суспензий аморфных, мелкодисперсных монодис­персных порошков. Так, например, суспензия магния оксида, изготовленная без применения метода дробного фракционирова­ния, сохраняет агрегативную и кинетическую (седиментацион­ную) устойчивость в течение нескольких часов. При изготовлении высококонцентрированных суспензий прием дробного фракцио­нирования не применяют.

Изготовление суспензий из смеси гидрофиль­ных и гидрофобных веществ рассмотрим на следующем примере:

Пример 16. 1

Rp.: Zinci oxydi 3, 0 Amyli 3, 0 Talci ana 3, 0 Glycerini 5, 0 Aquae Plumbi 150 ml MDS. Примочка

В прописи выписана высококонцентрированная суспензия, прием дробного фракционирования в этом случае не применяет­ся из-за недостаточного объема воды.

Вода свинцовая:

Свинцовый уксус 17% — 2, 0 г Вода очищенная 98 мл

V= 100 мл

Для изготовления 150 мл воды свинцовой следует взять уксуса свинцового 3, 0 г или 2, 5 мл (V = М/р = 3 мл: 1, 23 г/мл), воды очищенной 147 мл (150 - 3) или 147, 5 мл (150 - 2, 5). Вода должна быть свежеполученная, прокипяченная, охлажденная, не должна содержать СО₂ во избежание образования осадка карбо­ната свинца.

Суспензию готовят в концентрации по массе. Флакон тарируют, взвешивают в него 5, 0 г глицерина. В ступке измельчают цинка оксид, крахмал, осторожно добавляют тальк и растирают с 5, 0 г глицерина, который обеспечивает расклинивающее действие и гидрофилизацию талька, обладающего нерезкогидрофобными свойствами. В подставку отмеривают 147, 5 мл воды очищенной. Пульпу разбавляют приблизительно 50 мл воды очищенной, сли­вают во флакон. Порошки из ступки еще раз смывают оставшимся объемом воды очищенной во флакон и в него отмеривают 2, 5 мл свинцового уксуса (пахучий, реагирует с СО₂).

Подписи:

Суспензии с цинка оксидом могут быть стабилизированы до­бавлением 3 — 5 % аэросила (оксила). Промышленность выпускает суспензии с цинка оксидом сложного состава под названием «Циндол» и «Новоциндол».

Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть до­стигнута за счет лиофилизации (гидрофилизации) поверхности частиц путем добавления ПАВ, которые обеспечивают структур­но-механический слой на поверхности частиц, снижение межфаз­ного натяжения, образование двойного электрического слоя и др. Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предва­рительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых ве­ществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных су­спензий применяют 90% этанол в соотношении 1: 1.

Как было отмечено, суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов бла­годаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофили­зации поверхности частиц глицерином (см. пример 16. 1) и др.

Изготовление суспензий не резко гидрофобных веществ. Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в част­ности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для по­лучения первичной пульпы, постепенно при растирании добав­ляют предварительно измельченное вещество до получения одно­родной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей (изготовленный путем растворе­ния веществ или разведения концентрированных растворов), сли­вая получаемую взвесь во флакон для отпуска.

Суспензии нерезко гидрофобных веществ могут быть стабили­зированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в со­четании с твинами. гелями ПВС с твинами и др.

Пример 16. 2

Rp.: Sulfadimetoxini 2, 0 Natrii benzoatis 0, 5 Aquae purificatae 100 ml MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превы­шает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3 % (2 %), суспензию изготавливают в массообъемной концентрации. Мож­но использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1: 10) - 5 мл.

В качестве стабилизатора суспензии применяют желатозу (1/2 массы сульфодиметоксина) — 1, 0 г. Воды очищенной для получения первичной пульпы следует взять 1, 5 мл (2, 0 г - 1, 0 г: 2).

В ступке измельчают порошок сульфадиметоксина, отодвигают из центра ступки. В центр ступки помешают 1, 0 г желатозы, добав­ляют 1, 5 мл воды очищенной, измельчают в течение 1-3 мин, постепенно вводя небольшими порциями предварительно измель­ченный сульфадиметоксин. Смесь измельчают и перемешивают в течение 3 — 5 мин. Добавляют небольшими порциями остальное количество воды очищенной — 93, 5 м (100 - 1, 5 - 5), перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска, затем добавляют 5 мл 10 % раствора натрия бензоата, взбалтывают; укупоривают и офор­мляют к отпуску; оформляют лицевую сторону ППК:

Подписи:

В качестве стабилизатора суспензии сульфадиметоксина пред­ложены 0, 2 г твипа-80 (в качестве диспергатора и лиофилизатора поверхности частиц) и 2, 0 г ПВС (в качестве загустителя, струк-турообразователя). Из 0, 2 г твина-80 готовят 2 % раствор — К) мл; из 2, 0 г ПВС готовят раствор в 85 мл (100 - 10 - 5) воды очищен­ной.

В ступке измельчают сульфадиметоксин, добавляют 1 мл 2 % раствора твина-80, измельчают 3 — 5 мин, добавляют остальное количество раствора твина-80 и 10 мл раствора ПВС, перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска. Оставшееся количество измельченных частиц смывают раствором ПВС во флакон, добав­ляют 5 мл концентрированного раствора кофеина—натрия бензо­ата, взбалтывают; укупоривают и оформляют к отпуску; оформ­ляют лицевую сторону ППК:

V = 100 ml Подписи:

Изготовление суспензии серы. В аптечной практике в качестве гидрофилизаторов и для снижения электризации по­верхности частиц серы используют глицерин и этанол, которые часто выписывают в прописи рецепта. Серу в ступке растирают (2 — 3 мин) с частью глицерина по правилу Дерягина для предва­рительного измельчения и гидрофилизации ее поверхности, сдви­гают из центра ступки. В центре ступки растирают рассчитанное количество мыла калийного (медицинского) с несколькими кап­лями теплой воды. Постепенно при перемешивании добавляют из­мельченную серу, затем к полученной пульпе добавляют осталь­ное количество глицерина, тщательно перемешивают и смывают водой очищенной или предварительно изготовленным раствором солей (других растворимых веществ, выписанных в рецепте) во флакон для отпуска.

Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его до­бавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбал­тывании.

Изготовление суспензий резко гидрофобных веществ. В ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют равное количество 90 % этано­ла (трудно измельчаемые вещества). После неполного испарения этанола смесь сдвигают из центра ступки. В ступке растирают же-латозу с рассчитанным количеством воды для получения первич­ной пульпы и постепенно, при перемешивании, добавляют вяз­кую массу измельченного вещества. Смесь тщательно растирают до получения кашицы и смывают ее малыми порциями воды очи­щенной или микстуры (раствора солей и других лекарственных веществ) во флакон для отпуска.

При отсутствии в аптеке желатозы суспензии резко гидрофоб­ных веществ могут быть стабилизированы другими, разрешенны­ми к применению стабилизаторами, например равным количе­ством метилцеллозы, из которого готовят 5 % раствор.

Пример 16. 3 Rp.: Camphorae 2, 0

Aquae purificatae 100 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

На специальных весах взвешивают 2, 0 г камфоры (пахучее ве­щество), помещают в ступку, добавляют 2, 0 г спирта этилового 90 %, растирают. После частичного испарения этанола частями, растирая и перемешивая, добавляют 2, 0 г МЦ (в виде 5 % раствора — в количестве 40, 0 г). Первичную суспензию, стабилизированную гелем МЦ, смывают 60 мл воды очищенной (100 - (~ 40 мл)) во флакон для отпуска. Контролируют полученный объем суспензии.

Оформляют лицевую сторону ППК. Приведем примеры ППК для обоих видов стабилизации.

Подписи:

Эта же суспензия может быть стабилизирована 2, 0 г крахмала, из которого также изготавливают 5% гель (40, 0 г).

При отсутствии в аптеке стабилизатора суспензии ментола (тем­пература плавления оптически активного ментола 43-44°С, ра­цемата — 38 °С), фенилсалицилата (температура плавления 42-43 °С), тимола (температура плавления 49-51 С) можно изгото­вить в нагретой ступке. Ступку нагревают, например до темпера­туры 40-45 С, помещают в нее ментол, расплавляют, добавляют теплую воду очищенную (или раствор других веществ) 50 % массы вещества, растирают, быстро добавляя по каплям при растира­нии остальную воду (или раствор), следя за тем, чтобы ментол не затвердевал, а ступка не была слишком горячей. Полученную су­спензию разбавляют и сливают во флакон, добавляя концентри­рованные растворы и другие жидкости.

Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным способом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.

Изготовление суспензий конденсационным способом. Конденсаци­онным способом суспензии могут быть получены при замене рас­творителя — добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, высаливающем действии избытка одно­именных ионов и других факторов.

В случаях смены растворителя, например, из этанольного рас­твора начинают выделяться вещества, не растворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора — не растворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменив­шейся дисперсионной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже перенасыщенной. Перенасыщенные раство­ры неустойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центра кристаллизации, в том числе — механического включе­ния, изменение температуры) начинается процесс кристалли­зации.

Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала ско­рость роста кристаллов. Это достигается при добавлении к боль­шему объему меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью, а при содержании в ней этанола — по мере увели­чения его концентрации. Образуется сразу много точечных цент­ров кристаллизации, процесс идет быстро.

В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены, что препятствует их укрупнению (особенно, если они гидратиро-ваны). Образуется мелкодисперсная микрогетерогенная или ульт­рагетерогенная система. При несоблюдении этого правила ско­рость образования центров кристаллизации будет меньше скоро­сти роста кристаллов. Возникает небольшое количество зароды­шей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодис-персная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие ле­карственные вещества, извлекая их из раствора.

Характер кристаллообразования в значительной степени зави­сит от чистоты сливаемых растворов. В тщательно очищенных от взвешенных частиц растворах в течение долгого времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы, так как образование зародышей (центров кристаллизации) и рост кристаллов идет, как правило, более активно уже на готовых по­верхностях раздела (механические включения, осадки других ве­ществ и т. п.).

Как показывает практика, осадки при смене растворителя обра­зуются в этанольных растворах: камфоры 2 % или 10 % растворах при снижении крепости этанола до 26 % или 47 % соответствен­но; анестезина 5 % при снижении концентрации этанола до 39 %; кислоты салициловой 3 % при снижении концентрации этанола до 22 %; ментола 1 —2 % при снижении концентрации этанола до 33 и 41 % соответсвенно.

Осадки могут не образоваться при разбавлении водой спирто­вых растворов: кислоты салициловой, борной, левомицетина при концентрации веществ менее 2 %; стрептоцида при концентра­ции менее 3%; эритромицина при его концентрации в растворе менее 5 %.