Пример 16.1 Изготовление суспензий гидрофобных веществ

Rp.: Zinci oxydi 3,0

Amyli 3,0

Talci ana 3,0

Glycerini 5,0

Aquae Plumbi 150 ml

MDS. Примочка

В прописи выписана высококонцентрированная суспензия, прием дробного фракционирования в этом случае не применяет­ся из-за недостаточного объема воды.

Вода свинцовая:

Свинцовый уксус 17% - 2,0 г

Вода очищенная 98 мл

V = 100 мл

Для изготовления 150 мл воды свинцовой следует взять уксуса свинцового 3,0 г или 2,5 мл (V = M/р = 3 мл: 1,23 г/мл), воды очищенной 147 мл (150 - 3) или 147,5 мл (150 - 2,5). Вода должна быть свежеполученная, прокипяченная, охлажденная, не должна содержать СO₂ во избежание образования осадка карбо­ната свинца.

Суспензию готовят в концентрации по массе. Флакон тарируют, взвешивают в него 5,0 г глицерина. В ступке измельчают цинка оксид, крахмал, осторожно добавляют тальк и растирают с 5,0 г глицерина, который обеспечивает расклинивающее действие и гидрофилизацию талька, обладающего нерезкогидрофобными свойствами.

В подставку отмеривают 147,5 мл воды очищенной. Пульпу разбавляют приблизительно 50 мл воды очищенной, сли­вают во флакон. Порошки из ступки еще раз смывают оставшимся объемом воды очищенной во флакон и в него отмеривают 2,5 мл свинцового уксуса (пахучий, реагирует с СO₂).

Дата________________ППК 16.1

Zinci oxydi 3,0

Amyli 3,0

Talci 3,0

Glycerini 5,0

Aquae purificatae 50 ml

Aquae purificatae 97,5 ml

Solutionis Plumbi subacetatis (17%) 2,5 ml (3,0)

M = 165,0; M_{флакона без пробки} =

Подписи:

Суспензии с цинка оксидом могут быть стабилизированы до­бавлением 3-5% аэросила (оксила). Промышленность выпускает суспензии с цинка оксидом сложного состава под названием «Циндол» и «Новоциндол».

Изготовление суспензий гидрофобных веществ. Стабильность суспензий веществ, ограниченно смачивающихся или не смачивающихся дисперсионной средой (водой), может быть до­стигнута за счет лиофилизации (гидрофилизации) поверхности частиц путем добавления ПАВ, которые обеспечивают структур­но-механический слой на поверхности частиц, снижение межфаз­ного натяжения, образование двойного электрического слоя и др.

Стабилизаторы выбирают с учетом степени гидрофобности и физико-химических свойств лекарственных веществ. Для предва­рительного измельчения гидрофобных трудно измельчаемых ве­ществ: ментола, тимола, камфоры при изготовлении водных су­спензий применяют 90% этанол в соотношении 1:1.

Как было отмечено, суспензию талька (нерезкогидрофобное вещество) удается получить без добавления стабилизаторов бла­годаря высокой дисперсности исходного вещества и сочетания его в высококонцентрированных суспензиях с такими гидрофильными веществами, как крахмал, цинка оксид, а также путем гидрофили­зации поверхности частиц глицерином (см. пример 16.1) и др.

Изготовление суспензий нерезкогидрофобных веществ. Гидрофилизирующие свойства стабилизаторов, в част­ности желатозы, проявляются в присутствии воды очищенной. В ступке измельчают лекарственное вещество, вводимое по типу суспензии, сдвигают из центра ступки. В центре ступки растирают желатозу с рассчитанным количеством воды очищенной для по­лучения первичной пульпы, постепенно при растирании добав­ляют предварительно измельченное вещество до получения одно­родной густоватой кашицы.

Затем малыми порциями добавляют остальное количество воды очищенной или раствор солей (изготовленный путем растворе­ния веществ или разведения концентрированных растворов), сли­вая получаемую взвесь во флакон для отпуска.

Суспензии нерезко гидрофобных веществ могут быть стабили­зированы комбинированными стабилизаторами: гелем МЦ в со­четании с твинами, гелями ПВС с твинами и др.

Пример

Rp.: Sulfadimetoxini 2,0

Natrii benzoatis 0,5

Aquae purificatae 100 ml

MDS. По 1 десертной ложке 3 раза в день

Общая масса сульфадиметоксина на всю суспензию не превы­шает высшую разовую дозу. Суспензию изготовить можно.

Концентрация сульфадиметоксина в суспензии менее 3% (2%), суспензию изготавливают в массообъемной концентрации. Мож­но использовать концентрированный раствор натрия бензоата (1:10) - 5 мл.

В качестве стабилизатора суспензии применяют желатозу (1/2 массы сульфодиметоксина) — 1,0 г. Воды очищенной для получения первичной пульпы следует взять 1,5 мл (2,0 г - 1,0 г: 2).

В ступке измельчают порошок сульфадиметоксина, отодвигают из центра ступки. В центр ступки помещают 1,0 г желатозы, добав­ляют 1,5 мл воды очищенной, измельчают в течение 1 — 3 мин, постепенно вводя небольшими порциями предварительно измель­ченный сульфадиметоксин. Смесь измельчают и перемешивают в течение 3 — 5 мин. Добавляют небольшими порциями остальное количество воды очищенной — 93,5 м (100 - 1,5 - 5), перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска, затем добавляют 5 мл 10 % раствора натрия бензоата, взбалтывают; укупоривают и офор­мляют к отпуску; оформляют лицевую сторону ППК:

Дата____________ППК 16.2

Sulfadimetoxini 2,0

Gelatosae 1,0

Aquae purificatae 1,5 ml

Aquae purificatae 93,5 ml

Solutionis Natrii benzoatis 10% 5 ml

V= 100 ml

Подписи:

В качестве стабилизатора суспензии сульфадиметоксина пред­ложены 0,2 г твина-80 (в качестве диспергатора и лиофилизатора поверхности частиц) и 2,0 г ПВС (в качестве загустителя, струк-турообразователя). Из 0,2 г твина-80 готовят 2 % раствор — 10 мл; из 2,0 г ПВС готовят раствор в 85 мл (100 - 10 - 5) воды очищен­ной.

В ступке измельчают сульфадиметоксин, добавляют 1 мл 2 % раствора твина-80, измельчают 3—5 мин, добавляют остальное количество раствора твина-80 и 10 мл раствора ПВС, перемеши­вают и сливают во флакон для отпуска. Оставшееся количество измельченных частиц смывают раствором ПВС во флакон, добав­ляют 5 мл концентрированного раствора кофеина—натрия бензо­ата, взбалтывают; укупоривают и оформляют к отпуску; оформ­ляют лицевую сторону ППК:

Дата___________ППК 16.2

Sulfadimetoxini 2,0

Solutionis Tvini-80 2 % 1 ml

Solutionis Tvini-80 2 % 9 ml

Solutionis PVS ex 2,0—85 ml

Solutionis Natrii benzoates 10% 5 ml

V= 100 ml

Подписи:

3. ИЗГОТОВЛЕНИЕ СУСПЕНЗИЙ СЕРЫ

Изготовление суспензии серы. В аптечной практике в качестве гидрофилизаторов и для снижения электризации по­верхности частиц серы используют глицерин и этанол, которые часто выписывают в прописи рецепта. Серу в ступке растирают (2 — 3 мин) с частью глицерина по правилу Дерягина дляпредва­рительного измельчения и гидрофилизации ее поверхности, сдви­гают из центра ступки. В центре ступки растирают рассчитанное количество мыла калийного (медицинского) с несколькими кап­лями теплой воды. Постепенно при перемешивании добавляют из­мельченную серу, затем к полученной пульпе добавляют осталь­ное количество глицерина, тщательно перемешивают и смывают водой очищенной или предварительно изготовленным раствором солей (других растворимых веществ, выписанных в рецепте) во флакон для отпуска.

Стабилизирующее действие мыла проявляется и при его до­бавлении непосредственно к готовой суспензии и сильном взбал­тывании.

Изготовление суспензий резкогидрофобных веществ. В ступку помещают гидрофобное вещество (ментол, тимол или камфору) и добавляют равное количество 90 % этано­ла (трудно измельчаемые вещества). После неполного испарения этанола смесь сдвигают из центра ступки. В ступке растирают же-латозу с рассчитанным количеством воды для получения первич­ной пульпы и постепенно, при перемешивании, добавляют вяз­кую массу измельченного вещества. Смесь тщательно растирают до получения кашицы и смывают ее малыми порциями воды очи­щенной или микстуры (раствора солей и других лекарственных веществ) во флакон для отпуска.

При отсутствии в аптеке желатозы суспензии резко гидрофоб­ных веществ могут быть стабилизированы другими, разрешенны­ми к применению стабилизаторами, например равным количе­ством метилцеллозы, из которого готовят 5 % раствор.

Пример

Rp.: Camphorae 2,0

Aquae purificatae 100 ml

MDS. По 1 столовой ложке 3 раза в день

На специальных весах взвешивают 2,0 г камфоры (пахучее ве­щество), помещают в ступку, добавляют 2,0 г спирта этилового 90%, растирают. После частичного испарения этанола частями, растирая и перемешивая, добавляют 2,0 г МЦ (в виде 5 % раствора — в количестве 40,0 г). Первичную суспензию, стабилизированную гелем МЦ, смывают 60 мл воды очищенной (100 - (~ 40 мл)) во флакон для отпуска. Контролируют полученный объем суспензии.

Оформляют лицевую сторону ППК. Приведем примеры ППК для обоих видов стабилизации.

1-й способ стабилизации:

Дата___________ППК 16.3

Camphorae 2,0

Spiritus aethylici 90 % 2,0

Gelatosae 2,0

Aquae purificatae 2,0 ml

Aquae purificatae 98 ml

V= 100 ml

Подписи:

2-й способ стабилизации:

Дата__________ППК 16.3

Camphorae 2,0

Solutionis Methylcellulosae 5 % — 40,0

Aquae purificatae ad 100 ml (~ 60 ml)

V= 100 ml

Подписи:

Эта же суспензия может быть стабилизирована 2,0 г крахмала, из которого также изготавливают 5 % гель (40,0 г).

При отсутствии в аптеке стабилизатора суспензии ментола (тем­пература плавления оптически активного ментола 43-44 °С, ра­цемата - 38 °С), фенилсалицилата (температура плавления 42-43 °С), тимола (температура плавления 49-51 °С) можно изгото­вить в нагретой ступке. Ступку нагревают, например до темпера­туры 40-45 °С, помещают в нее ментол, расплавляют, добавляют теплую воду очищенную (или раствор других веществ) 50 % массы вещества, растирают, быстро добавляя по каплям при растира­нии остальную воду (или раствор), следя за тем, чтобы ментол не затвердевал, а ступка не была слишком горячей. Полученную су­спензию разбавляют и сливают во флакон, добавляя концентри­рованные растворы и другие жидкости.

Суспензии резко гидрофобных веществ могут быть получены конденсационным способом, если их предварительно растворить в этаноле или настойках, выписанных в прописи рецепта, а затем добавить к водному раствору.

Изготовление суспензий конденсационным способом. Конденсационным способом суспензии могут быть получены при замене рас­творителя - добавлении к воде или водным растворам настоек, жидких экстрактов, спиртов (камфорного, салицилового и др.), изменении рН раствора, высаливающем действии избытка одно­именных ионов и других факторов.

В случаях смены растворителя, например, из остального рас­твора начинают выделяться вещества, не растворимые в воде и более разбавленных растворах этанола, и, наоборот, из водного раствора - не растворимые в этаноле и водно-этанольных растворах. Объясняется это тем, что по отношению к изменив­шейся дисперсионной среде концентрация веществ становится насыщенной и даже перенасыщенной. Перенасыщенные раство­ры неустойчивы и при малейших изменениях условий (наличие центра кристаллизации, в том числе — механического включе­ния, изменение температуры) начинается процесс кристалли­зации.

Для образования мелкодисперсного осадка необходимо, чтобы скорость образования центров кристаллизации превышала ско­рость роста кристаллов. Это достигается при добавлении к боль­шему объему меньшего объема жидкости с иной растворяющей способностью, а при содержании в ней этанола — по мере увели­чения его концентрации. Образуется сразу много точечных цент­ров кристаллизации, процесс идет быстро.

В большом водном объеме центры кристаллизации разобщены, что препятствует их укрупнению (особенно, если они гидратированы). Образуется мелкодисперсная микрогетерогенная или ульт­рагетерогенная система. При несоблюдении этого правила ско­рость образования центров кристаллизации будет меньше скоро­сти роста кристаллов. Возникает небольшое количество зароды­шей, которые имеют тенденцию к быстрому росту не только в момент изготовления, но и при хранении. Образуется грубодисперсная взвесь, часто хлопьевидные, прилипающие к стенкам флакона осадки, которые могут адсорбировать на себе другие ле­карственные вещества, извлекая их из раствора.

Характер кристаллообразования в значительной степени зави­сит от чистоты сливаемых растворов. В тщательно очищенных от взвешенных частиц растворах в течение долгого времени, даже при значительном пересыщении, не образуются кристаллы, так как образование зародышей (центров кристаллизации) и рост кристаллов идет, как правило, более активно уже на готовых по­верхностях раздела (механические включения, осадки других ве­ществ и т.п.).

Как показывает практика, осадки при смене растворителя обра­зуются в этанольных растворах: камфоры 2% или 10% растворах при снижении крепости этанола до 26 % или 47% соответствен­но; анестезина 5% при снижении концентрации этанола до 39%; кислоты салициловой 3% при снижении концентрации этанола до 22%; ментола 1-2% при снижении концентрации этанола до 33 и 41% соответсвенно.

Осадки могут не образоваться при разбавлении водой спирто­вых растворов: кислоты салициловой, борной, девомицетина при концентрации веществ менее 2%; стрептоцида при концентра­ции менее 3%; эритромицина при его концентрации в растворе менее 5 %.

Пример

Rp.: Acidi salicylici

Resorcini ana 1,5

Sulfuris 5,0

Spiritus aethylici 80 %

Aquae purificatae ana 50 ml

MDS. Втирать в кожу головы

В данной прописи содержание кислоты салициловой в 50 мл спиртового раствора составляет 3%. После разбавления водой кон­центрация спирта этилового снижается с 80% до 40%. При такой концентрации суспензия кислоты салициловой конденсационным методом не образуется. Имеет место только суспензия серы, полу­чаемая методом диспергирования.

В целях снижения вероятности выделения грубодисперсных осад­ков слабых оснований из их солей все остальные компоненты пре­парата следует добавлять в порядке постепенного возрастания зна­чения рН, и наоборот, для слабых кислот — в порядке постепен­ного снижения рН.

Для получения более тонких суспензий исходные лекарствен­ные вещества, которые вступают между собой в химическое взаи­модействие, растворяют порознь в больших объемах воды, и раз­бавленные растворы сливают.

Если конденсационным методом не удается получить тонкую суспензию, а вновь образующиеся вещества имеют кристалличе­скую структуру и могут поранить слизистую оболочку, то вещест­ва не растворяют, а растирают вместе в присутствии воды для уменьшения размера образующихся частиц. В ряде случаев для обра­зования системы более высокой дисперсности легкоплавких гид­рофобных веществ (ментола, тимола, фенилсалицилата) предпоч­тительна рекристаллизация из расплава при измельчении с дис­персионной средой, взятой в количестве 50 % массы вещества, а не растворение в этаноле с последующей кристаллизацией и образованием суспензии конденсационным методом.