Лекарство, действующее на несколько молекулярных мишеней в организме: исключительная ситуация или будущее фармакотерапии?

В течение XX столетия основная парадигма создания новых лекарств базировалась на представлении об избирательности действия препарата на определенную молекулярную мишень, что должно приводить к нормализации патологического процесса. При этом мишень в микробной клетке подразумевалась как единственная (парадигма избирательности). Правда, подавляющее большинство известных в настоящее время лекарственных субстанций взаимодействует с несколькими или даже многими мишенями в организме, однако такого рода действие обычно связывают с проявлением нежелательных побочных эффектов и токсичности.

Ограниченность такого представления без учета хронобиологических закономерностей и закономерностей транспорта лекарства в клетку, понятия промежуточных (временных) мишеней, без знания субклеточной и молекулярной топографии всей клетки стала ясна к середине 60-х годов.

С расшифровкой генома человека и развитием потгеномных исследований стало ясно, что многие заболевания имеют сложную этиологию, а влияние лекарства на конкретную мишень нередко приводит к активизации/супрессии других элементов соответствующей регуляторной цепочки, что, в силу отрицательных обратных связей, может существенно снижать или даже дезавуировать ожидаемые фармакотерапевтические эффекты. Однако имеются и примеры благотворного влияния некоторых антибактериальных препаратов на излечение заболеваний неинфекционной природы. Так оказалось, что макролидные антибиотики рокситромицин, кларитромицин и азитромицин, по-видимому, обладают положительным эффектом при лечении атеросклероза, артритов и астмы – болезней неинфекционной природы, согласно мнению, господствовавшему многие десятилетия. В настоящее время ведутся дискуссии об этиологическом значении в этих заболеваниях внутриклеточно локализованных бактерий, в частности хламидий. По мнению ряда авторов, именно в этом следует искать причину эффективности данных антибиотиков. Однако существует и иная точка зрения: эффективность макролидов объясняется коррекцией ими "чрезмерных" воспалительных реакций, обусловленных полиморфноядерны-ми нейтрофилами и моноцитами, поскольку указанные макролиды обнаруживаются в высоких концентрациях в фагоцитах.

Подобные факты привели к возникновению концепции «мультитагетных» лекарств, которые, благодаря аддитивности или синергетичности действия, могут обладать преимуществами по сравнению с препаратами, действующими на одну-единственную мишень. С 90-х годов прошлого века не прекращаются систематические попытки поиска в природе или синтеза соединений, сочетающих в одной низкомолекулярной структуре два качества – антибактериальну ю и иммуномодулирующую активность. Пока наиболее удачным результатом такого целенаправленного поиска считается цефодизим. На основе цефалоспориновой структуры получен лекарственный препарат, действующий (на клеточном уровне) на две мишени – бактерию и фагоцит и обладающий антибактериальным и иммуностимулирующим эффектом.