Медиаторы воспаления

В ходе первичной и вторичной альтерации высвобождаются большие количества разнообразных медиаторов и модуляторов воспаления (табл. 16). Под медиаторами (посредниками) воспаления понимают биологически активные вещества, ответственные за возникновение или поддержание тех или иных воспалительных явлений, например повышенной сосудистой проницаемости, эмиграции и т. д. Это те же вещества, которые в условиях нормальной жизнедеятельности организма, образуясь в различных органах и тканях в физиологических концентрациях, ответственны за регуляцию функций на клеточном, тканевом уровне. При воспалении, местно высвобождаясь (вследствие активации клеток и жидких сред) в больших количествах, они приобретают новое качество - медиаторов воспаления. Практически все медиаторы являются и модуляторами воспаления, т. е. способны усиливать или ослаблять выраженность воспалительных явлений. Это обусловлено комплексностью их влияния и взаимодействием их как с клетками-продуцентами этих веществ, так и между собой. Соответственно эффект медиатора может быть добавочным (аддитивным), потенцирующим (синергистическим) и ослабляющим (антагонистическим), а взаимодействие медиаторов возможно на уровне их синтеза, секреции или эффектов. Медиаторное звено является основным в патогенезе воспаления. Оно координирует взаимодействие множества клеток - эффекторов воспаления, смену клеточных фаз в очаге воспаления. Соответственно патогенез воспаления можно представить себе как цепь множественных межклеточных взаимодействий, регулируемых медиаторами-модуляторами воспаления.

Все известные медиаторы воспаления по происхождению можно разделить на гуморальные (образующиеся в жидких средах - плазме крови и тканевой жидкости) и клеточные. К первым относятся производные комплемента, кинины и факторы свертывающей системы крови, ко вторым - вазоактивные амины, производные арахидоновой кислоты (эйкозаноиды), лизосомальные факторы, цитокины (монокины), лимфокины, активные метаболиты кислорода, нейропептиды. В то время как все гуморальные медиаторы являются предсуществующими, т. е. имеются в виде предшественников до активации последних, среди клеточных медиаторов можно вьщелить как предсуществующие (депонированные в клетках в неактивном состоянии) - вазоактивные амины, лизосомальные факторы, нейропептиды, так и вновь образующиеся (т. е. продуцируемые клетками при стимуляции) - эйкозаноиды, цитокины, лимфокины, активные метаболиты кислорода.

Из гуморальных медиаторов воспаления наиболее важными являются производные комплемента. Среди почти 20 различных белков, образующихся при активации комплемента, непосредственное отношение к воспалению имеют его фрагменты С5а, С3а, С3b и комплекс С5b-С9. При этом С5а и в меньшей степени С3а являются медиаторами острого воспаления. СЗb опсонизирует патогенный агент и соответственно способствует иммунной адгезии и фагоцитозу. Комплекс С5b-С9 ответствен за лизис микроорганизмов и патологически измененных клеток. Источником комплемента является плазма крови и в меньшей мере тканевая жидкость. Усиленная поставка плазменного комплемента в ткань является одним из важных назначений экссудации. С5а, образующийся из него в плазме и тканевой жидкости под влиянием карбоксипептидазы N, C5a des Arg и С3а повышают проницаемость посткапиллярных венул. При этом C5a и С3а, будучи анафилатоксинами (т. е. либераторами гистамина из тучных клеток), повышают проницаемость как прямо, так и опосредованно через гистамин (рис. 24). Эффект C5a des Arg не связан с гистамином, но является нейтрофилзависимым, т. е. осуществляется за счет факторов проницаемости, вьсвобождаемых из полиморфноядерных гранулоцитов, - лизосомальных ферментов и неферментных катионных белков, активных метаболитов кислорода. Кроме того, C5a и C5a des Arg привлекают нейтрофилы. В отличие от них С3а практически не обладает хемотаксическими свойствами. Активные компоненты комплемента высвобождают не только гистамин и гранулоцитарные продукты, но и интеряейкин-1, простагландины, лейкотриены, фактор, активирующий тромбоциты, и синергистически взаимодействуют с простагландинами и веществом Р.

Кинины - вазоактивные пептиды, образующиеся из кининогенов (альфа2-глобулинов) под влиянием калликреинов в плазме (нонапептид брадикинин) и в тканевой жидкости (декапептид лизилбрадикинин, или каллидин). Пусковым фактором активации калликреин-кининовой системы является активация при повреждении ткани фактора Хагемана (XII фактор свертывания крови), превращающего прекалликреины в калликреины. Кинины опосредуют расширение артериол и повышение проницаемости венул путем контракции эндотелиальных клеток. Они сокращают гладкую мускулатуру вен и повышают внутрикапиллярное и венозное давление. Кинины угнетают эмиграцию нейтрофилов, модулируют распределение макрофагов, стимулируют миграцию и митогенез Т-лимфоцитов и секрецию лимфокинов. Они также усиливают пролиферацию фибробластов и синтез коллагена и, следовательно, могут иметь значение в репаративных явлениях и в патогенезе хронического воспаления. Один из наиболее значимых эффектов кининов- активация рефлексов путем раздражения окончаний чувствительных нервов и опосредование, таким образом, воспалительной боли. Кинины вызывают или усиливают высвобождение гистамина из тучных клеток, синтез простагландинов многими типами клеток, поэтому некоторые из их основных эффектов- вазодилятация, сокращение гладкой мускулатуры, боль - связывают с высвобождением других медиаторов, особенно простагландинов.

Активация фактора Хагемана запускает не только процесс кининообразования, но и свертывания крови и фибринолиза. При этом образуются такие медиаторы, как фибринопептиды и продукты деградации фибрина, которые являются мощными хематтрактантами. Кроме того, фибринолиз и образование тромбов в сосудах очага имеют существенное значение как в патологических, так и в защитных явлениях воспаления.

Из клеточных медиаторов первостепенный интерес вызывают эйкозаноиды (рис. 25), поскольку скорее всего именно они являются центральным медиаторным звеном воспалительной реакции. В пользу этого свидетельствуют продолжительное поддержание продукции эйкозаноидов в очаге, их тесная связь с ключевым событием воспалительного процесса - лейкоцитарной инфильтрацией, мощнъш противовоспалительный эффект ингибиторов их синтеза. Основную роль в продукции эйкозаноидов в очаге воспаления играют лейкоциты, особенно моноциты и макрофаги, хотя они образуются почти всеми типами ядерных клеток при стимуляции последних. Преобладающими эйкозаноидами в очаге воспаления почти всегда оказываются простагландин (ПГ) Е2, лейкотриен (ЛТ) B4 и 5-гидроксиэйкозатетраеновая кислота (5-ГЭТЕ). Образуются также, хотя и в меньшем количестве, тромбоксан (Ткс) А2, ПГF2альфа, ПГD2, простациклин (ПГ12), ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, другие ГЭTЕ.

Главными эффектами эйкозаноидов при воспалении являются влияния на лейкоциты ПГ, Ткс и особенно ЛТ являются мощными хематтрактантами и играют, таким образом, важную роль в механизмах самоподдержания лейкоцитарной инфильтрации. ПГ сами не повышают сосудистую проницаемость, но, будучи сильными вазодилятаторами, усиливают гиперемию и, следовательно, экссудацию. ЛТС4, JITD4, ЛТЕ4 повышают проницаемость сосудов путем прямой контракции эндотелиальных клеток, а ЛТВ4 - как нейтрофилзависимый медиатор. ПГ и ЛТ имеют значение в генезе воспалительной боли. При этом ПГЕ2, не обладая прямой болевой активностью, повышает чувствительность рецепторов афферентных болевых нервных окончаний к брадикинину и гистамину. ПГЕ2 является сильным жароповышающим агентом, и лихорадка при воспалении может быть отчасти обусловлена его высвобождением. ПГ играют ключевую роль в модуляции воспалительного процесса, осуществляя двунаправленную регуляцию экссудации, эмиграции и дегрануляции лейкоцитов, фагоцитоза. Так, например, ПГЕ способны потенцировать развитие отека, вызванного гистамином или брадикинином, а ПГF2альфа, напротив, ослаблять. Аналогичные отношения между ПГЕ и ПГF2альфа распространяются также на эмиграцию лейкоцитов.

Особо широкий спектр взаимодействий с другими медиаторами воспаления характерен для ЛТ. Они синергистически взаимодействуют в отношении бронхоспазма с гистамином, ацетилхолином, ПГ и Ткс, стимулируют высвобождение ПГ и Ткс. Модуляторная функция эйкозаноидов осуществляется через изменения соотношения циклических нуклеотидов в клетках.

Источниками гистамина являются базофилы и тучные клетки. Серотонин (нейромедиатор) у человека кроме незначительного количества в тучных клетках содержится также в тромбоцитах и энтерохромаффинных клетках. Благодаря быстрому высвобождению при дегрануляции тучных клеток, способности изменять просвет микрососудов и вызывать непосредственную контракцию эндотелиальных клеток венул гистамин и серотонин считаются основными медиаторами первоначальных микроциркуляторных нарушений в очаге острого воспаления и немедленной фазы повышения проницаемости сосудов. Гистамин играет дуалистическую роль как в отношении сосудов, так и клеток. Через Н2-рецепторы он расширяет артериолы, а через H1-рецепторы суживает венулы и, таким образом, повышает внутрикапиллярное давление. Через Hi -рецепторы гистамин стимулирует, а через Нг-рецепторы угнетает эмиграцию и дегрануляцию лейкоцитов. При обычном течении воспаления гистамин действует преимущественно через Нг-рецепторы на нейтрофилах, ограничивая их функциональную активность, и через Hi -рецепторы на моноцитах, стимулируя их. Таким образом, наряду с провоспалительными сосудистыми эффектами он оказывает противовоспалительные клеточные. Серотонин также стимулирует моноциты в очаге воспаления. Гистамин осуществляет двунаправленную регуляцию пролиферации, дифференцировки и функциональной активности фибробластов и, следовательно, может иметь значение в репаративных явлениях. Модуляторные эффекты гистамина также опосредуются циклическими нуклеотидами.

Что касается взаимодействий биогенных аминов в очаге воспаления, то известно, что гистамин через Hi-рецепторы может запускать или усиливать синтез простагландинов, а через На -рецепторы - угнетать. Биогенные амины взаимодействуют как между собой, так и с брадикинином, нуклеотидами и нуклеозидами, веществом Р в повышении проницаемости сосудов. Сосудорасширяющее действие гистамина усиливается в комплексе с ацетилхолином, серотонином, брадикинином.

Основным источником лизосомальных ферментов в очаге воспаления являются фагоциты - гранулоциты и моноциты-макрофаги. Несмотря на огромную важность в патогенезе воспаления фагоцитоза, фагоциты являются прежде всего подвижными носителями медиаторов-модуляторов, секретируемых внеклеточно. Вывобождение лизосомального содержимого осуществляется в ходе их хемотаксической стимуляции, миграции, фагоцитоза, повреждения, гибели. Главными компонентами лизосом у человека являются нейтральные протеиназы- эластаза, катепсин G и коллагеназы, содержащиеся в первичных, азурофильных, гранулах нейтрофилов. В процессах противомикробной защиты, в том числе при воспалении, протеиназы относятся к факторам “второй очереди” после кислородзависимых (миелопероксидаза - перекись водорода) и таких кислороднезависимых, как лактоферрин и лизоцим, механизмов. Они обеспечивают главным образом лизис уже убитых микроорганизмов. Основные же эффекты протеиназ - медиация и модуляция воспалительных явлений, в том числе повреждения собственных тканей. Медиаторный и модуляторный эффекты протеиназ осуществляются в отношении сосудистой проницаемости, эмиграции, фагоцитоза.

Повышение проницаемости сосудов под влиянием лизосомальных ферментов происходит за счет лизиса субэндотелиального матрикса, истончения и фрагментации эндотелиальных клеток и сопровождается геморрагией и тромбозом. Образуя или расщепляя важнейшие хемотаксические вещества, лизосомальные ферменты являются модуляторами лейкоцитарной инфильтрации. В первую очередь это касается компонентов системы комплемента и калликреин-кининовой. Лизосомальные ферменты, в зависимости от концентрации, могут и сами усиливать или угнетать миграцию нейтрофилов. В отношении фагоцитоза нейтральные протеиназы также обладают рядом эффектов. В частности, эластаза может образовывать опсонин С3b; С3b является также важным для адгезии частиц к поверхности нейтрофила. Следовательно, нейтрофил сам обеспечивает себе механизм усиления фагоцитоза. Как катепсин G, так и эластаза повышают сродство Fc-рецептора мембраны нейтрофила к комплексам иммуноглобулинов и, соответственно, усиливают эффективность поглощения частиц.

Благодаря также способности лизосомальных ферментов активировать системы комплемента, калликреин-кининовую, свертывания и фибринолиза, высвобождать цитокины и лимфокины, воспаление развертывается и самоподдерживается в течение длительного времени.

Важнейшим свойством неферментных катионных белков, содержащихся как в азурофильных, так и в специфических гранулах нейтрофилов, является их высокая микробицидность. В этом отношении они находятся в синергистическом взаимодействии с системой миелопероксидаза - перекись водорода. Катионные белки адсорбируются на отрицательно заряженной мембране бактериальной клетки путем электростатического взаимодействия. В результате этого нарушаются проницаемость и структура оболочки и наступает гибель микроорганизма, что является предпосылкой для последующего эффективного лизиса его лизосомальными протеиназами. Высвободившиеся внеклеточно катионные белки опосредуют повышение проницаемости сосудов (главным образом путем индукции дегрануляции тучных клеток и высвобождения гистамина), адгезию и эмиграцию лейкоцитов.

Главным источником цитокинов (монокинов) при воспалении являются стимулированные моноциты и макрофаги. Кроме того, эти полипептиды продуцируются нейтрофилами, лимфоцитами, эндотелиальными и другими клетками. Наиболее изученными из цитокинов являются интерлейкин-1(ИЛ-1) и фактор некроза опухоли (ФНО). Цитокины повышают сосудистую проницаемость (неитрофилзависимым путем), адгезию и эмиграцию лейкоцитов. Наряду с провоспалительными свойствами цитокины могут иметь значение и в непосредственной защите организма, стимулируя нейтрофилы и моноциты к умерщвлению, поглощению и перевариванию внедрившихся микроорганизмов, а также усиливая фагоцитоз путем опсонизации патогенного агента. Стимулируя раневое очищение, пролиферацию и дифференцировку клеток, цитокины усиливают репаративные процессы. Наряду с этим они могут опосредовать тканевую деструкцию (деградацию хрящевого матрикса и резорбцию кости) и, таким образом, играть роль в патогенезе заболеваний соединительной ткани, в частности ревматоидного артрита. Действие цитокинов вызывает также ряд метаболических эффектов, лежащих. в основе общих проявлений воспаления - лихорадки, сонливости, анорексии, изменения обмена веществ, стимуляции гепатоцитов к усиленному синтезу белков острой фазы, активации системы крови и т. д. Цитокины взаимодействуют между собой, с простагландинами, нейропептидами и другими медиаторами.

К медиаторам воспаления относится также ряд лимфокинов - полипептидов, продуцируемых стимулированными лимфоцитами. Наиболее изученными из лимфокинов, модулирующих воспалительный ответ, являются фактор, угнетающий макрофаги, макрофагактивирующий фактор, интерлейкин-2. Лимфокины координируют взаимодействие нейтрофилов, макрофагов и лимфоцитов, регулируя таким образом воспалительную реакцию в целом.

Активные метаболиты кислорода, прежде всего свободные радикалы - супероксидный анион радикал, гидроксильный радикал НО, пергидроксил, вследствие наличия на их внешней орбите одного или нескольких непарных электронов обладают повышенной реактивностью с другими молекулами и, следовательно, значительным деструктивным потенциалом, который имеет значение в патогенезе воспаления (рис. 26). Источником свободных радикалов, а также других кислородпроизводных медиаторов и модуляторов воспаления - перекиси водорода (Н202), синглетного кислорода (f02), гипохлорида (НОС1) служат: дыхательный взрыв фагоцитов при их стимуляции, каскад арахидоновой кислоты в процессе образования эйкозаноидов, ферментные процессы в эндоплазматическом ретикулуме и пероксизомах, митохондриях, цитозоле, а также самоокисление малых молекул, таких, как гидрохиноны, лейкофлавины, катехоламины и др.

Роль активных метаболитов кислорода в воспалении состоит, с одной стороны, в повышении бактерицидной способности фагоцитов и, с другой стороны, - в их медиаторной и модуляторной функциях. Медиаторная роль активных метаболитов кислорода обусловлена их способностью вызывать перекисное окисление липидов, окисление белков, углеводов, повреждение нуклеиновых кислот. Указанные молекулярные изменения лежат в основе вызываемых активными метаболитами кислорода явлений, характерных для воспаления, - повышения проницаемости сосудов (вследствие повреждения эндотелиальных клеток), стимуляции фагоцитов. Модуляторная ролъ, активных метаболитов кислорода может заключаться как в усилении воспалительных явлений (путем индукции высвобождения ферментов и взаимодействия с ними в повреждении ткани; не только инициации, но и модуляции каскада арахидоновой кислоты), так и в противовоспалительных эффектах (за счет инактивации лизосомальных гидролаз и других медиаторов воспаления). Важное значение имеют активные метаболиты кислорода в поддержании хронического воспаления.

К медиаторам и модуляторам воспаления относят также нейропептиды - вещества, высвобождаемые С-волокнами в результате активации воспалительным агентом полимодальных ноцицепторов, играющих важную роль в возникновении аксонрефлексов в конечных разветвлениях первичных афферентных (чувствительных) нейронов. Наиболее изученными являются вещество Р, кальцитонин-генсвязанный пептид, нейрокинин А. Нейропептиды повышают проницаемость сосудов, и эта их способность во многом опосредована медиаторами, происходящими из тучных клеток. Между немиелинными нервами и тучными клетками имеются мембранные контакты, которые обеспечивают сообщение центральной нервной системы с очагом воспаления. Нейропептиды синергистически взаимодействуют в повышении проницаемости сосудов как между собой, так и с гистамином, брадикинином, С5а, фактором, активирующим тромбоциты, лейкотриеном В4; антагонистически - с АТФ и аденозином. Они оказывают также потенцирующее воздействие на привлечение и цитотоксическую функцию нейтрофилов, усиливают адгезию нейтрофилов к эндотелию венул. Кроме того, нейропептиды повышают чувствительность ноцицепторов к действию различных медиаторов, в частности простагландина Е2 и простациклина, участвуя, таким образом, в воссоздании воспалительной боли.

Кроме вышеперечисленных веществ к медиаторам воспаления относятся также ацетилхолив и катехоламины, высвобождающиеся при возбуждении холин- и адренергических структур. Ацетилхолин вызывает расширение сосудов и играет роль в аксонрефлекторном механизме артериальной гиперемии при воспалении. Норадреналин и адреналин тормозят рост сосудистой проницаемости, выступая главным образом как модуляторы воспаления.