Патогенез. Исследования последнего десятилетия принесли значительные успехи в понимании патогенеза сепсиса, особенно очевидные в отношении заболевания

Исследования последнего десятилетия принесли значительные успехи в понимании патогенеза сепсиса, особенно очевидные в отношении заболевания, вызванного грамнегативной флорой. Центральным звеном патогенеза, согласно имеющимся данным, является часть оболочки грамнегативных бактерий, которая называется эндотоксин или липополисахарид – оба этих названия используются как синонимы.

Эндотоксин грамнегативых бактерий может быть тестирован в сыворотке крови качественно и количественно с помощью высокоспецифичного LAL-теста. Ряд клинических исследований указывает на важную прогностическую роль определения уровня эндотоксина в сыворотке крови больных до начала антибактериальной терапии. Эти исследования обнаружили дозозависимое действие эндотоксина, способствующее развитию полиорганной недостаточности и неблагоприятному исходу больных с генерализованными инфекциями, вызванными грамнегативными бактериями.

Эндотоксин представляет собой полимер, биологическая активность которого во многом зависит от его липидного компонента (липида А) и концентрации одного из белков сыворотки, так называемого липополисахаридсвязывающего белка. Только в виде комплекса с этим белком эндотоксин способен взаимодействовать со специфическим рецептором, расположенным на поверхности макрофагов. Взаимодействие комплекса с рецепторным аппаратом макрофагов сопровождается активацией макрофагов и синтезом группы белков, так называемых противовоспалительных цитокинов (фактора некроза опухолей – альфа, интерлейкин-1, интерлейкин-6, интерлейкин-8, некоторых факторов роста и дифференцировки клеток – колониестимулирующих факторов и др.). Эти цитокины обладают широким спектром биологического действия, проявляющегося в многообразных изменениях метаболизма, гемопоэза, свойств сосудистой стенки, функции регуляторных систем, в первую очередь центральной нервной системы. В последнее десятилетие именно системе цитокинов уделялось пристальное внимание, как основе патофизиологии сепсиса, изучались принципы функционирования этой системы и возможности ее регулирования.

Другой стороной действия эндотоксина является его агломерация или опсонизация клеток организма, в первую очередь эндотелиальных. Необходимым условием такого процесса является очень высокая концентрация эндотоксина в сыворотке крови. Это неспецифическое связывание с клетками эндотелия в условиях активации комплемента и гемокоагуляции может приводить к обширным повреждениям эндотелия. Механизм повреждения особенно актуален при критических состояниях, которые сопровождаются чрезвычайно высокими концентрациями эндотоксина, нарушениями агрегатного состояния крови и другими регуляторными дисфункциями.

Необходимо отметить, что повреждение сосудистого эндотелия при сепсисе является краеугольным камнем развития полиорганной недостаточности – основной причины летальных исходов. Механизм эндотелиальных поражений комплексный: наличие микробных клеток в кровотоке приводит к активации свертывания крови, системы комплемента, клеток крови, в первую очередь макрофагов и нейтрофилов, что сопровождается синтезом и выделением широкого спектра биологически активных веществ. Суммарный эффект этих процессов выражается в активации нейтрофилов и тромбоцитов, повышении их адгезивных свойств, дегрануляции и выделении кислородных радикалов, протеаз. Активация самих макрофагов сопровождается также выделением биологически активных соединений: цитокинов, фактора активации тромбоцитов, колониестимулирующих факторов, метаболитов цикла арахидоновых кислот, трамбоксана А2, простагландинов, лейкотриенов, активации Т-лимфоцитов с выделением интерлейкина-2, гамма-интерферона. Все эти факторы вызывают нарушения регуляции или прямые повреждения эндотелия.

Клинической манифестацией всех этих процессов является генерализованная воспалительная реакция. Необходимо отметить значительную быстроту развития клинических проявлений сепсиса при грамнегативной инфекции. Можно предположить, что специфическая система макрофагов, распознающая в организме фрагменты оболочки грамнегативных микроорганизмов, является ведущей в формировании патогенетических механизмов, лежащих в основе клинических проявлений заболевания. При этом формирование полиорганной недостаточности является одновременно протекающим, но относительно независимым механизмом аутоагрессии, связанной с повреждением эндотелия собственными эффекторными системами, первоначально направленными против микроорганизма. Необходимо отметить особую быстроту развития полиорганных нарушений при сепсисе, вызванном грамнегативными микроорганизмами, что при популяционных исследованиях проявляется значительно более высокой (более чем в 2 раза) летальностью. Однако данная схема развития событий адекватна только в случае грамнегативной инфекции.

Патогенез сепсиса, вызванного грампозитивной флорой, до настоящего времени изучен значительно меньше. Основой взаимодействия грампозитивных бактерий с компонентами иммунной системы человека являются поверхностные структуры микробных клеток, которые представлены пептидогликаном, тейхоевыми кислотами, другими компонентами, но не содержат липополисахарида. Существенные структурные различия внешних мембран микроорганизмов, отсутствие липополисахарида, предполагают взаимодействие с иными рецепторными структурами клеток иммунной системы, другие механизмы инициации генерализованной воспалительной реакции. Эти различия уже на ранних этапах заболевания клинически проявляются более агрессивным развитием симптомов сепсиса и полиорганной недостаточности при грамнегативной инфекции. Сепсис, вызванный грампозитивной флорой, начинается медленно, с самого начала сопровождается развитием выраженного воспалительного компонента, склонен к абсцедированию и прогредиентному длительному течению с постепенным развитием полиорганной недостаточности.

При лабораторном исследовании белков в острой фазе отмечаются их более высокая концентрация у больных с сепсисом, вызванном грампозитивной флорой. Однако на более поздних стадиях септического процесса постепенно нивелируются указанные различия пускового фактора и происходит последующее развитие принципиально общих механизмов антибактериальной резистентности, подавление возбудителя на фоне антибактериальной терапии, что, в свою очередь, приводит к стиранию клинических и лабораторных различий.