Билет14. 2. Антигипертензивные средства нейротропного действиеантиадренергические средств к антиадренергическим средствам центрального действия в основном относят три

2. Антигипертензивные средства нейротропного действиеАНТИАДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СРЕДСТВ К антиадренергическим средствам центрального действия в основном относят три препарата: клофелин (гемитон, клонидин, катапрессан), метилдофа (допегит, альдомет), пирроксан. КЛОФЕЛИН (Clophelinum; таб. по 0, 75 мг и 0, 15 мг; амп. по 1 мл 0, 01% раствора) - адреномиметик, легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Данный препарат способен стимулировать альфа-1 и альфа-2 адренорецепторы, но активность в отношении вторых более значительна. В этой связи клофелин относят к альфа-2-адреномиметикам. Механизм действия клофелина сложен и заключается в следующем: 1) Препарат стимулирует альфа-2-адренорецепторы на мембранах тормозных нейронов вазомоторных центров (продолговатого мозга и гипоталамуса), тем самым уменьшается симпатическая импульсация по преганглионарным симпатическим нервам. Таким образом, клофелин снижает симпатическую иннервацию на центральном уровне, что обеспечивает антигипертензивный эффект. 2) Препарат повышает тонус парасимпатических нервов, чем и обеспечивает депрессивное влияние на сердце. Это ведет к снижению частоты сердечных сокращений, к уменьшению сердечного выброса.3) Клофелин также обладает седативным влиянием, что может иметь значение в его антигипертензивном действии. 4) Активация альфа-2-адренорецепторов на пресинаптических мембранах симпатических волокон тормозит освобождение из них норадреналина, что тоже уменьшает периферическое сопротивление сосудов и ведет к брадикардии, а в почках вызывает ограничение секреции ренина. Все перечисленные эффекты обусловливают снижение АД. Однако, помимо них, клофелину свойственны также отчетливый анальгетический эффект и повышение секреции соматотропного гормона (что используется для оценки функциональной активности соответствующих структур). Препарат хорошо всасывается из ЖКТ и снижает АД через 30-60 минут после приема внутрь. Максимальный эффект достигается через 2-4 часа и сохраняется 8-20 часов, поэтому препарат назначают 2-3 раза в сутки. При внутримышечном введении снижение АД регистрируется через 15-20 минут, а при внутривенном введении - через 4-5 минут. Таким образом, клофелин является эффективным средством при купировании гипертонического криза. Клофелин является активным средством. Кроме того, он не блокирует симпатический рефлекс, связанный со вставанием, поэтому практически не вызывает ортостатических реакций. Побочные эффекты: - сильное седативное действие (сонливость, вялость, усталость);- сухость слизистых (рта, конъюнктивы); - запоры; Перечисленные побочные эффекты обычно исчезают после первого месяца приема препарата. - со стороны ЦНС: депрессия, тревога, нарушения сна, беспокойство; - при проведении монотерапии клофелином может отмечаться задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта после нескольких недель приема. Поэтому препарат назначают в комплексе с диуретиками; - резкая отмена препарата может спровоцировать развитие гипертонического криза (синдром отмены); - у детей препарат вызывает угнетение дыхания; - к препарату быстро развивается привыкание.

Показаниями к применению клофелина является гипертензия любого происхождения, но препарат менее эффективен при повышении АД, вызванном гормональными нарушениями. Инъекционную форму препарата используют для купирования гипертонического криза. Данный препарат также используется при лечении больных с первичной формой окрытоугольной глаукомы в виде глазных капель, а также для премедикации и диагностики нарушений функций гипоталамуса. МЕТИЛДОФА - производное диоксиметилаланина, выпускается в таблетках по 0, 25. При введении в организм препарат проникает через гематоэнцефалический барьер в мозг, где в адренергических нейронах ЦНС превращается сначала в альфа-метилдофамин, а затем биотрансформируется в альфа-метилнорадреналин, последний рассматривается как ложный медиатор. Именно он взаимодействует с адренергическими рецепторами, стимулируя подобно клофелину, альфа-2-адренорецепторы сосудодвигательных структур головного мозга, что уменьшает поток симпатических импульсов к сосудам и юкстагломерулярному аппарату почек. Одновременно снижается уровень секреции норадреналина, содержание катехоламинов в центрах головного мозга, особенно в гипоталамусе, что снижает функциональную активность сосудодвигательного центра и возбудимость ЦНС в целом. Таким образом, действие препарата не имеет периферического компоненета. Метилдофа аналогично клофелину снижает ОПС, венозный возврат крови к сердцу (преднагрузку). В итоге происходит прогрессивное снижение АД и некоторое замедление частоты сердечных сокращенинй. Снижению АД также способствует снижение секреции ренина под действием метилдофы и, как следствие, снижение образования ангиотензина II. Препарат не вызывает ортостатических реакций. Метилдофа умеренно всасывается из ЖКТ, и через 4-6 часов после его приема регистрируется снижение АД. На 2-5 день приема лекарства стойкий гипотензивный эффект развивается у 80% больных. При внутривенном введении гипертензивный эффект развивается через 3-20 минут, поэтому для купирования гипертонических кризов препарат не используется. Метилофу используют при любых формах ГБ. Среди побочных эффектов отмечают отчетливый седативный эффект, который обычно проходит через 2-3 недели лечения, а также: - препарат оказывает влияние на кровь, возможно развитие гемолитической анемии. Необходим гематологический контроль; - нарушение обмена серотонина (нарушение сна, экстрапирамидные расстройства); - гепатотоксический эффект, препарат может вызывать тяжелые обратимые гепатиты; - усиливается секреция пролактина, у женщин возможна лактация; - резкая отмена препарата может спровоцировать развитие гипертонического криза (синдром отмены); - сухость слизистых (рта, носа); - при проведении монотерапии может отмечаться задержка ионов натрия и жидкости в организме, что приводит к снижению антигипертензивного эффекта после нескольких недель приема. Поэтому метилдофа назначается в комплексе с диуретиками; - диспепсические нарушения (тошнота, рвота); - препарат увеличивает потребность миокарда в кислороде, стимулирует сократимость сердечной мышцы, поэтому назначение препарата больным с гиперкинетической формой ГБ может вызвать приступ стенокардии; Назначение препарата некоторым больным изначально неэффективно или незначительно эффективно (всего до 20% резистентных лиц). У ряда больных быстро развивается привыкание и снижение антигипертензивного эффекта. При почечной недостаточности метилдофа кумулирует (в норме две трети препарата выводится с мочой). Симпатическая иннервация сосудов может быть фармакологически прервана и в своей периферической части, в частности: - на уровне ганглиев; - на уровне постганглионарных окончаний; - на уровне адренорецепторов.

3. АНТИАНЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ ПРИ ГИПОХРОМНЫХ АНЕМИЯХЧаще всего гипохромные анемии - железодефицитного генеза. Дефицит железа может быть следствием:

- недостаточного поступления железа в организм плода и ребенка; - плохого всасывания из кишечника (синдром мальабсорбции, воспалительные заболевания кишечника, прием тетрациклинов и других антибиотиков); - избыточные кровопотери (глистная инвазия, носовые и геморроидальные кровотечения); - повышенного расхода железа (интенсивный рост, инфекции).

Железо является важнейшим компонентом ряда ферментов как геминовой, так и негиминовой структуры. Геминовые ферменты: - гемо- и миоглобин; - цитохромы (Р-450); - пероксидазы; - каталазы.

Негеминовые ферменты: - сукцинатдегидрогеназа; - ацетил-КоА-дегидрогеназа; - НАДН-дегидрогеназа др.

При недостатке железа снижается содержание гемоглобина (цветовой показатель меньше единицы), а также активность дыхательных ферментов в тканях (гипотрофия).Железо всасывается в двенадцатиперстной кишке, а также в других отделах тонкой кишки. Двухвалентное железо всасывается хорошо. Поступившее с пищей трехвалентное железо под влиянием соляной кислоты желудка переходит в двухвалентное. Кальций, фосфаты, содержащиеся в молоке, особенно коровьем, фитиновая кислота, тетрациклины препятствуют всасыванию железа. Максимальное количество железа (двухвалентного, которое может поступить в организм за сутки, равно 100 мг). Железо всасывается в два этапа: I этап: железо захватывается клетками слизистой.Поддерживается этот процесс фолиевой кислотой. II этап: транспортировка железа через клетку слизистой и отдача его в кровь. В крови железо окисляется до трехвалентного, связывается с трансферрином.

Чем тяжелее железодефицитная анемия, тем менее насыщен этот белок и тем больше его емкость и способность связывать железо. Трансферрин транспортирует железо в органы кроветворения (костный мозг) или депонирования (печень, селезенка).Для лечения больных с гипохромной анемией используют препараты, назначаемые как внутрь, так и в инъекциях. Внутрь применяют преимущественно препараты двухвалентного железа, так как оно лучше всасывается и меньше раздражает слизистую.

В свою очередь препараты, назначаемые внутрь подразделяют на:

1. Органические препараты железа: - лактат железа; - феррокаль; - гемостимулин; - ферроплекс; - конферон; - ферроцерон; - сироп алоэ с железом; - феррамид.

2. Неорганические препараты железа: - сульфат закисного железа; - хлорид железа; - карбонат железа.

Самым доступным и дешевым препаратом является препарат СУЛЬФАТА ЗАКИСНОГО ЖЕЛЕЗА (Ferrosi sulfas; таб. по 0, 2 (60 мг железа)) и порошки в желатиновых капсулах по 0, 5 (200 мг железа)). В данном препарате - высокая концентрация чистого железа. Помимо этого препарата существует еще много других. ЛАКТАТ ЖЕЛЕЗА (Ferri lactas; в желатиновых капсулах по 0, 1- 0, 5 (1, 0 - 190 мг железа)). СИРОП АЛОЭ С ЖЕЛЕЗОМ (во флаконах по 100 мл) содержит 20% раствор хлорида закисного железа, лимонную кислоту, сок алоэ. Используется по одной чайной ложке на прием в четверти стакана воды. Среди нежелательных эффектов при приеме этого препарата часты диспепсии.ФЕРРОКАЛЬ (Ferrocallum; комбинированный официнальный препарат, содержащий в одной таблетке 0,2 закисного жлеза, 0,1 кальция фруктозодифосфата и церебролецитина). Препарат назначается три раза в день. ФЕРРОПЛЕКС - драже, содержащее сульфат железа и аскорбиновую кислоту. Последняя резко повышает всасывание железа Препарат ФЕФОЛ представляет комбинацию железа с фолиевой кислотой. Более современными считаются препараты пролонгированного действия (ТАРДИФЕРОН, ФЕРРО - ГРАДУМЕТ), изготовленные по особой технологии на инертной пластической губкообразной субстанции, из которой происходит постепенное освобождение железа.Препаратов много, можно использовать любой, но необходимо помнить, что терапевтический эффект развивается не сразу, а через 3-4 недели приема лекарства. Часто требуется проведение повторных курсов. Это означает, что побочные эффекты прежде всего связаны с раздражающим действием ионов железа на слизистую ЖКТ (понос, тошнота). У 10% больных развиваются запоры так как двухвалентное железо связывает сероводород, который является естественным раздражителем ЖКТ. Отмечается окрашивание зубов. Возможны отравления, особенно у детей (капсулы сладкие, цветные). Клиника отравления препаратами железа: 1) рвота, понос (каловые массы приобретают черный цвет); 2) падает АД, появляется тахикардия; 3) развивается ацидоз, шок, гипоксия, гастроэнтероколит.Борьба с ацидозом - промывание желудка (3% раствором соды). Существует антидот, представляющий собой комплексон. Это ДЕФЕРОКСАМИН (десферал), который используется также при хроническим отравлении алюминием. Его назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно капельно по 60 мг/кг в сутки. Внутрь назначается 5-10 грамм. Если нет этого препарата, то можно назначить ТЕТАЦИН-КАЛЬЦИЙ в/в капельно. Только в самых тяжелых случаях гипохромной анемии, при нарушении всасывания железа прибегают к препаратам для парентерального введения. ФЕРКОВЕН (Fercovenum) вводится внутривенно, содержит двухвалентное железо и кобальт. При введении препарат вызывает боль по ходу вены, возможны тромбозы и тромбофлебиты, могут появиться боли за грудиной, гиперемия лица. препарат очень токсичен. ФЕРРУМ-ЛЕК (Ferrum-lec; в амп. по 2 и 5 мл) - зарубежный препарат для внутримышечного и внутривенного введения с содержанием 100 мг трехвалентного железа в комплексе с мальтозой. В ампулах для внутривенного введения содержится 100 мг железа сахарата. Препарат для внутримышечных инъекций нельзя использовать для внутривенного введения. При назначении препарата в вену, введение препарата должно осуществляться медленно, предварительно содержимое ампулы необходимо развести в 10 мл изотонического раствора.

При лечении больных с гипехромными анемиями используют препараты витаминов: - витамин В12 (цианокобаламина); - витамин Вс (фолиевая кислота).

Цианокобаламин синтезируется в организме микрофлорой кишечника, а также поступает вместе с мясной и молочной пищей. В печени витамин В12 превращается в коэнзим кобамамид, который входит в состав различных восстанавливающих ферментов, в частности в редуктазу, которая переводит неактивную фолиевую кислоту в биологически активную фолиниевую кислоту.Тем самым витамин В12: 1) активизирует процессы кроветворения; 2) активизирует регенерацию тканей;Кобамамид в свою очередь необходим для образования дезоксирибозы и способствует: 3) синтезу ДНК;4) завершению синтеза эритроцитов; 5) поддержанию активности сульфгидрильных групп в глутатионе, защищающем эритроциты от гемолиза; 6) улучшению синтеза миелина. Для усвоения поступающего с пищей витамина В12 нужен в желудке внутренний фактор Кастла. При его отсутствии в крови появляются незрелые эритроциты - мегалобласты.Препарат витамина В12 ЦИАНОКОБАЛАМИН (Сianocobalaminum; вып. в амп. по 1 мл 0, 003%, 0, 01%, 0, 02% и 0, 05% раствора) - средство заместительной терапии, вводят его парентерально. В своей структуре препарат имеет группы циана и кобальта. Препарат показан: - при злокачественных мегалобластических анемиях Аддисона-Бирмера и после резекции желудка, кишечника;- при дифилоботриозе у детей; - при терминальном илеите;- при дивертикулезе, спру, целиакии; - при длительных кишечных инфекциях; - при лечении гипотрофий недоношенных детей;- при радикулитах (улучшает синтез миелина);- при гепатитах, интоксикациях (способствует образованию холина, препятствующего образованию жира в гепатоцитах); - при невритах, параличах. Применяется при гиперхромных анемиях и фолиевая кислота (витамин Вс). Основной ее источник - микрофлора кишечника. Поступает и с пищей (бобы, шпинат, спаржа, салат; яичный белок, дрожжи, печень). В организме она превращается в тетрагидрофолиевую (фолиниевую) кислоту, необходимую для синтеза нуклеиновых кислот и белков. Это превращение происходит под влиянием редуктаз, активируемых витамином В12, аскорбиновой кислотой и биотином. Особенно важно влияние фолиниевой кислоты на деление клеток быстро пролиферирующих тканей - кроветворной и слизистой оболочки ЖКТ. Фолиниевая кислота необходима для синтеза гемопротеидов, в частности гемоглобина. Она стимулирует эритро-, лейко- и тромбоцитопоэз. При хронической недостаточности фолиевой кислоты развивается макроцитарная анемия, при острой - агранулоцитоз и алейкия. Показания к применению: - обязательно вместе с цианокобаламином при мегалобластической анемии Аддисона-Бирмера; - при беременности и лактации; - при лечении больных с железодефицитными анемиями, так как фолиевая кислота необходима для нормального всасывания железа и включения его в гемоглобин; - при ненаследственных лейкопениях, агранулоцитозах, некоторых тромбоцитопениях; - при назначении больным средств, которые угнетают кишечную флору, синтезирующую этот витамин (антибиотики, сульфаниламиды), а также средств, стимулирующих обезвреживающую функцию печени (противоэпилептические средства: дифенин, фенобарбитал); - детям при лечении гипотрофий (белоксинтезирующая функция); - при лечении больных язвенной болезнью (регенераторная функция).

4. Антибиотики бета-лактамины: классификация.Монобактамы,карбапенемыПенициллины, цефалоспорины, карбопенемы и монолактамы, имеющие в молекуле b-лактамное кольцо, определяющее их антибактериальный эффект, относят к группам b-лактамов. Механизм действия этих препаратов связывают с нарушением образования пептидогликана - опорного полимера клеточной стенки, который синтезируется микроорганизмом в период размножения и роста. Если пептидогликана недостаточно для формирования микробной оболочки, обе дочерние клетки в момент деления лизируются, поэтому в периоде покоя b-лактамы значительно менее активны.

МонобактамыЭта группа антибиотиков (азтреонам) структурно отличается от других бета-лактамов отсутствием в молекуле конденсированного с бета-лактамным ароматического кольца. Действуют они в основном на грамотрицательные аэробы. Высокостабильны в присутствии бета-лактамаз (пенициллиназ, цефалоспориназ, карбапенемаз). Механизм антимикробной активности связан со специфическим комплексированием с бета-лактамотропными белками (пенициллинсвязывающий белок 3) клеточной стенки, приводящем к лизису клетки. В отличие от других бета-лактамных антибиотиков, они не вызывают перекрестной аллергизации; последняя значимо ограничивает применение пенициллинов, цефалоспоринов и карбапенемов.Нежелательные реакцииЖКТ: боль или дискомфорт в животе, тошнота, рвота, диарея.Печень: желтуха, гепатит.ЦНС: головная боль, головокружение, спутанность сознания, бессонница.Аллергические реакции (значительно реже, чем при использовании других?-лактамов): сыпь, крапивница, анафилактический шок.Местные реакции: флебит при в/в введении, боль и отечность в месте инъекции при в/м введении.ПоказанияАзтреонам является препаратом резерва для лечения инфекций различной локализации, вызванных аэробными грамотрицательными бактериями:инфекции НДП (внебольничная и нозокомиальная пневмония);интраабдоминальные инфекции;инфекции органов малого таза;инфекции МВП;инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов;сепсис.Учитывая узкий антимикробный спектр действия азтреонама, при эмпирической терапии тяжелых инфекций его следует назначать в сочетании с АМП, активными в отношении грамположительных кокков (оксациллин, цефалоспорины, линкозамиды, ванкомицин) и анаэробов (метронидазол).Противопоказания:Аллергические реакции на азтреонам в анамнезе.

Карбопенемы.Устойчивы к b-лактамазам, разрушающим пенициллины и цефалоспорины. К ним чувствительны грамположительные и некоторые грамотрицательные аэробные и анаэробные микроорганизмы, Унипенем, имипенем н другие карбопенемы используются при инфекциях, вызванных пенициллино- и цефалоспориноустойчивыми грамположительными микроорганизмами. При их применении могут наблюдаться аллергические реакции (реже, чем на пенициллины), реакция обострения, дисбактериоз, гиповитаминоз.