Прерывистые мультифакториальные признаки

В медицине известен целый ряд аномалий и различных заболе­ваний, в отношении которых допускают, что они возникают у лиц с мультифакториальным предрасположением, превышающим некоторый порог. Для таких патологических состояний характер­ны следующие признаки: 1) частота их у близких родственников выше, чем в популяции; 2) чем реже встречается болезнь, тем выше риск заболеть для родственников пробанда; 3) чем сильнее выражено заболевание у пробанда, тем выше риск заболевания для его родсгвенников; 4) если пробанд относится к менее часто поражаемому полу, риск заболевания для родственников будет выше; 5) как правило, в родословных пробандов не наблюдается характерного для моногенных заболеваний распределения боль­ных и здоровых.

В качестве примера прерывистых мультифакториальных заболе­ваний человека назовем такие врожденные пороки развития, как расщелина губы и нёба, врожденные пороки сердца, дефекты невральной трубки, пилоростеноз, и такие частые заболевания взрос­лых, как ревматоидный артрит, язвенная болезнь, шизофрения, эпилепсия, бронхиальная астма.

Особенности наследования прерывистых мультифакториаль­ных заболеваний хорошо демонстрируются на примере врожден­ного порока развития — расщелины губы и нёба.Родители ребен­ка с данным врожденным пороком, как правило, здоровы. Одна­ко рождение больного ребенка свидетельствует, что каждый из них является носителем многих аддитивных (условно аномаль­ных) генов, количество которых все же недостаточно, чтобы сформировался дефект у родителей. Если ребенок случайным об­разом унаследует критическое число «аномальных» генов, т. е. порог будет превышен, возникает порок развития — расшелина губы. Предрасположенность (определяемая как генетическими, так и средовыми факторами) в данном случае может соответствовать кривой нормального распределения (рис. Х.16). Часть популяции, располагающаяся справа от порогового уровня, соответствует час­тоте заболевания в популяции, равной для данного порока 0,1%. Для родителей больного ребенка кривая предрасположенности сдвигается вправо. Это означает, что для родственников первой степени родства частота (или риск) заболевания составляет уже 4%. Близость к порогу конкретных индивидов в популяции отража­ется накоплением у них микропризнаков, или микроформ (таких, например, как расщепление язычка, аномалии зубов и прикуса, асимметрия прикрепления крыльев носа), обнаруживаемых в зоне развития порока.

По поводу любого подобного признака или заболевания можно утверждать, что индивиды, место которых на кривой находится левее линии порота, распределены по отдельным генетическим классам (в зависимости от генетической конституции). Если в клас­сах, расположенных в левой части кривой, болеет очень неболь­шая доля лиц, то по мере сдвига вправо частота больных увеличи­вается вплоть до подавляющего большинства в крайней правой части кривой. В медико-биологическом смысле это означает, что при низкой генетической предрасположенности для развития за­болевания необходимо очень неблагоприятное сочетание многих средовых факторов. При высокой генетической предрасположен­ности заболевание способно развиться без видимых предраспола­гающих воздействий среды.

Понимание мультифакториальной природы заболевания позво­ляет с достаточной определенностью оценивать степень риска его повторного развития в семье, из чего можно исходить при прове­дении профилактических мероприятий.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ С НЕТРАДИЦИОННЫМ ТИПОМ НАСЛЕДОВАНИЯ

Нередко выявленный характер передачи заболевания не подчи­няется законам простого менделевского наследования. Подобные ситуации были рассмотрены в предыдущей главе (Х-сцепленное, голандрическое и митохондриальное наследование).

Развитие и совершенствование молекулярно-генетических ме­тодов диагностики привели к открытию новых классов наследствен­ных болезней, причины возникновения которых отличаются от причин моногенных заболеваний и хромосомных синдромов. Сре­ди них выделяются заболевания, связанные со специфичностью родительского происхождения мутаций: геномный импринтинг, однородительскаядисомия, динамические мутации, или болезни экспансии, соматические рекомбинация и другие. Вкратце рассмот­рим два класса из перечисленных примеров.