2015-05-14
941
Интегральная эндокринная система построена по принципу замкнутого контура, который возмущается (выходит из равновесия) под влиянием раздражения экстеро- или интерорецепторов. Гипоталамус, гипофиз и гипофиззависимые железы образуют три одинаково построенных оси. При этом важное место отводится обратным связям: ультракоротким (сам гормон влияет на активность железы, его вырабатывающей — например, рилизинг-фактор на гипоталамус), коротким (гормон влияет на активность вышерасположенной в оси железы — например, тропный гормон гипофиза на гипоталамус), средним (вырабатываемый железой гормон влияет «через этаж» на выше расположенные структуры — например, тропные гормоны гипофиза на ЦНС) и длинным (гормон влияет на активность структур, расположенных выше, чем через этаж, — например, гормон железы-мишени на ЦНС, информация с клеток-эффекторов на ЦНС, гипоталамус). В своем большинстве обратные связи являются отрицательными, т.е. оказывают тормозящее действие. Однако обратная связь может быть не только отрицательной, но и положительной. Так низкие концентрации половых гормонов (например, эстрогенов) могут усиливать гонадотропную функцию гипофиза. Этот механизм имеет существенное значение в физиологии половых циклов.
При обсуждении функции как длинных, так и коротких петель обратной связи следует коснуться концепции гематоэнцефалического
Схематическое изображение основных петель обратной связи в нейроэндокринной системе, отражающих взаимодействие ее компонентов. Секреция гормонов регулируется сочетанием стимулирующих и тормозных эффектов. Проникновение вещества через гематоэнцефалический барьер висит от размера его молекул, связывания с белками плазмы, растворимости в жирах, присутствия специфических переносчиков и механизмов активного транспорта, а также рецепторов в центральной нервной системе. Гематоэнцефалический барьер непроницаем для белковых гормонов, но пропускает стероидные и тиреоидные гормоны. Однако как адено-, так и нейрогипофиз располагаются вне гематоэнцефалического барьера. В то же время остается открытым вопрос, могут ли пептидные гормоны попадать в гипоталамус ретроградно по воротным венам гипофиза.
Наряду с прямыми и обратными связями внутри каждой оси имеются и «поперечные» связи, обеспечивающие межсистемные взаимодействия.
В результате большого количества экспериментов было установлено, что гипоталамус посылает эфферентную импульсацию ко всем железам (как гипофиззависимым, так и гипофизнезависимым) по нервным путям. Только в обычных условиях гипоталамическое влияние на гипофиззависимые железы осуществляется преимущественно трансгипофизарно.
Биологический смысл такого построения эндокринного звена нейроэндокринной системы определяется:
1) благодаря системе дублирования повышается надежность системы;
2) по направлению сверху вниз происходит усиление стимула;
3) достигается минимальная инертность системы;
4) достигается специфичность эффекта.
Интегральная эндокринная система состоит из трех осей: гипофизарно-адреналовой, гипофизарно-тиреоидной и гипофизарно-половой. Функциональное состояние каждой оси неизменно зависит от общего гормонального баланса в организме. Так резкий дефицит или, напротив, избыточное количество в организме кортикостероидов влечет за собой угнетение функции половых органов и щитовидной железы. Недостаток или повышенный уровень половых гормонов сопровождается угнетением щитовидной железы и нарушением функции надпочечников. Наконец, флюктуации уровня тиреоидных гормонов синхронно изменяют продукцию стероидных гормонов.
Рассмотрим принципы работы системы. В нормальных условиях информация о метаболизме гормонов по нервным путям передается в ЦНС, в «акцептор результата действия» (согласно теории функциональных систем П. К. Анохина) системы. Показательно, что перерезка межуточного мозга на уровне четверохолмия, т.е. прерывание этих импульсов, предупреждает типичную реакцию со стороны, например, гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, обычно завершающуюся выбросом в кровь кортикостероидных гормонов. К образованиям ЦНС, входящим в «акцептор результата действия» нейроэндокринной системы, имеются основания отнести гиппокамп, лимбические структуры, миндалевидные тела, стрио-палидарный комплекс и ряд других структур, разрушение или стимуляция которых резко изменяет секретообразование в гипофизе и железах-мишенях. Вполне вероятно, что в ЦНС дифференцированы «акцепторы результата действия» каждой субсистемы — гипофиз-железа-мишень и они не ограничиваются названными выше структурами. На основании поступающей с периферии информации «акцептором результата действия» корректируется продукция гипоталамических релизинг-гормонов, тропных гормонов гипофиза и, наконец, гормонов желез-мишеней, необходимых для поддержания общего гормонального баланса в тканях.
Так функционирует нейроэндокринная система в нормальных условиях, когда все ее компоненты находятся на своих местах. Какие же изменения в работе системы происходят при выключении железы-мишени, например надпочечника? Сигнальная информация о дефиците кортикостероидов передается на «акцептор результата действия». В ответ на недостаток гормонов надпочечников усиливается образование и сброс в портальное русло гипофиза кортикотропин-релизинг гормонов, которые, в свою очередь, стимулируют продукцию АКТГ. Но надпочечники-то удалены, и, следовательно, своеобразная «рефлекторная дуга» не завершается адекватным выбросом кортикостероидов. С периферии в центр продолжают поступать сигналы о недостатке гормонов надпочечников.
Поскольку наступил дефицит гормонов надпочечников, то в компенсацию включаются прежде всего образования гипофиза, ответственные за регуляцию этой железы. Образование дополнительного количества АКТГ осуществляется сначала за счет гиперфункции имеющихся кортикотропов. Затем (или одновременно с кортикотропами) в продукцию АКТГ включаются клетки промежуточной доли гипофиза. Но их включение не приводит к приспособительному эффекту. Тогда количество элементов, продуцирующих АКТГ, начинает дополнительно увеличиваться за счет резервных клеток — хромофобов, которые дифференцируются в кортикотропы.
В условиях адреналэктомии из нейроэндокринной системы выключено финальное звено — надпочечники, через которые, собственно, и опосредуется действие АКТГ, система не может стабилизироваться. «Перебрав» все механизмы гипофиза, направленные на повышенную продукцию АКТГ, система включает другие «компенсаторные каналы» на уровне желез-мишеней и эффекторов. Так у адреналэктомированных крыс угнетается функция щитовидной и половых желез, резко изменяется толерантность тканей к тирео-идным и стероидным гормонам.
Аналогичным образом функционирует гипоталамо-гипофизарно-половая и тиреоидная субсистемы с той лишь разницей, что при этом используются другие степени свободы на уровне гипофиза, желез-мишеней и эффекторов для достижения полезного результата. В частности, при дефиците половых гормонов система включает гипофизарно-адреналовую ось, т.е. способствует частичной перестройке гормонопоэза в надпочечнике в направлении биосинтеза половых гормонов.
В нормальных условиях степень реализации гормональной информации в тканях определяется не только уровнем данного гормона, но и соотношением его с другими гормонами. Для регуляции гормонального баланса в пределах, когда каждый гормон несет к клеткам максимальную по объему информацию, в филогенезе и была создана нейроэндокринная суперсистема. Но гормоны находятся в конкурентном отношении за биосубстрат, что особенно четко проявляется в условиях, когда происходят резкие сдвиги в гормональном балансе. Например, при повышении уровня одного из гормонов другие гормоны могут выбывать из конкуренции за аденилциклазу, которая частично или полностью блокируется гормоном, уровень которого оказался чрезмерно высоким. В этих условиях гормоны не утилизируются, и в результате обратной афферентации в «центр» ослабевает выброс соответствующего релизинг-гормона и тропного гормона гипофиза. С этих позиций можно объяснить обнаруженную в клинике гипофункцию гипофизарно-адреналовой системы при введении больших доз половых гормонов и гипофизарно-половой системы при избытке в организме кортикостероидов. Наоборот, удаление, например, половых желез и наступающий в результате резкий недостаток половых гормонов приводят к тому, что другие гормоны, и прежде всего кортикостероиды, по существу без конкуренции занимают аденилциклазные участки цитомембран клеток.
Показательно, что гипофизарно-тиреоидная субсистема угнетается как при избытке, так и при дефиците половых гормонов и кортикостероидов. Этот факт обусловлен рядом причин, главной из которых, вероятнее всего, является регуляция тиреоидными гормонами окислительного фосфорилирования с выходом АТФ. Поскольку АТФ является основным субстратом для реализации гормонального эффекта, то, естественно, состояние щитовидной железы четко коррелирует с функцией других желез-мишеней. При отсутствии конкуренции за биосубстрат между гормонами энергетические затраты для реализации гормонально зависимых эффектов снижаются, что и определяет состояние гипоталамо-гипофизарно-тиреоидной системы.
Важную роль в действии гормонов играют количество и активность в клетках трансформирующих гормоны веществ.
