Этиология и патогенез

ГЛАВА 14 АУТОИММУННЫЕ БОЛЕЗНИ

Истинные аутоиммунные болезни - это такие болезни, в патогенезе которых лимфоциты, запускающие механизмы деструкции, распознают именно нативные молекулы мембран собственных клеток или межклеточного вещества и инициируют иммунное воспаление.

• Часто и ошибочно к аутоиммунным относят все патологические процессы, при которых имеется повреждение тканей иммунными механизмами. Это не совсем верно, так как иммунного ответа против чужого патогенного Аг без повреждения собственных тканей вообще не бывает: если патоген проник во внутреннюю среду - он так или иначе вступил в тесную связь с клетками и межклеточным веществом: разрушая патоген, иммунная система разрушает и окружающие собственные ткани, а уж насколько это больно и заметно, зависит от дозы Аг.

• Если вирус заразил клетку, то ЦТЛ или NK, распознавшие вирусные Аг, разрушат всю клетку. Если микробные продукты сорбируются на межклеточном матриксе или стенке сосудов или на эритроцитах, то противомикробные АТ с комплементом вызовут процессы деструкции матрикса, воспаление сосудистых стенок (васкулиты), гемолиз. Но это будут не аутоиммунные процессы, поскольку и ЦТЛ, и АТ направлены против микробных Аг, а разрушение тканей наступает лишь потому, что микробные продукты оказались тесно связанными с этими тканями.

• Ещё один внешний источник повышенной альтерации собственных тканей иммунными механизмами - химические (иногда природные) вещества (ЛС, пищевые добавки, факторы химических производственных процессов и другие вредности подобного рода), которые, проникая во внутреннюю среду организма, в прямом смысле денатурируют молекулы организма, превращая их в раздражающие иммунную систему Аг-мишени. И в этих случаях альтерацию собственных тканей иммунными механизмами тоже

неправильно называть аутоиммунным процессом, поскольку иммунная система борется с внешними повреждениями на поверхности собственных тканей. Патогенетическим в данном случае будет лечение, направленное в первую очередь на элиминацию внешних повреждающих факторов, а не на супрессию собственной иммунной системы, чтобы она «не мешала» присутствию чужеродных факторов на клетках организма. Хотя бывают клинические ситуации, когда процесс иммунного воспаления заходит так далеко, что по жизненным показаниям его приходится подавлять в первую очередь.

ЭТИОЛОГИя И ПАТОГЕНЕЗ

• Аутореактивные клоны лимфоцитов. В норме у каждого здорового организма в периферических лимфоидных тканях есть и T-, и B-лимфоциты с Аг-распознающими Рц для «своего», т.е. манифестация аутоиммунных болезней не является результатом возникновения аномальных аутореактивных клонов лимфоцитов: они есть всегда как нормальное явление. Поэтому манифестация аутоиммунного деструктивного процесса инициируется патогенным внешним фактором. Кстати, конкордантность однояйцовых близнецов по аутоиммунным болезням не превышает их конкордантности по заболеваемости инфекционными болезнями.

• Костимуляторные взаимодействия. Одного факта связывания Рц с Аг недостаточно для запуска иммунного ответа, необходимы ещё своевременные костимуляторные взаимодействия: как минимум «CD40-CD40L» и «B7-CD28» (и для T-, и для В-лимфоцитов). Если связывание с лигандами антигенраспознающего Рц и костимуляторных молекул разобщено во времени [сначала одно, потом (или никогда) другое], то произойдёт не активация лимфоцита к иммунному ответу, а анергия или апоптоз. Это доказано.

• Предшествующий патологический процесс. Таким образом, молекулы собственных клеток и межклеточного вещества - нормальный объект для распознавания по крайней мере T-лимфоцитами, но не для развития иммунного воспаления до тех пор, пока собственные молекулы каким-то образом не попадут во внутриклеточную «машину» профессиональных АПК, активированных к экспрессии костимуляторных молекул. В норме они туда не попадают. Это происходит в результате какого-то предшествующего патологического процесса (всё тех же инфекций или травм), приводящего к

• альтерации тканей и доиммунному воспалению. Иммунный T-лимфоцит, уже прошедший додифференцировку (иммуногенез), отличается от неиммунного T-лимфоцита в двух отношениях: 1) для активации эффекторной функции иммунному лимфоциту достаточно сигнала с TCR и индуцибельных костимуляторных взаимодействий; 2) молекулы адгезии иммунного лимфоцита позволяют ему мигрировать в любые периферические ткани, тогда как неиммунный лимфоцит рециркулирует строго между «своими» зонами в периферических лимфоидных органах и не заходит в иные периферические ткани. Поэтому полагают, что инфекции способны инициировать аутоиммунные процессы по следующим механизмам.

♦ Антигенная мимикрия патогенов (эволюционно достигаемое уподобление микробных продуктов тканевым компонентам макроорганизма) индуцирует иммунный ответ с перекрестной реактивностью со своими Аг. В дальнейшем аутоиммунный процесс не выходит в режим полноценной иммуносупрессии, поскольку свой Аг не может быть элиминирован и продолжает «раздражать» иммунные лимфоциты. В этом отношении особенно «преуспевают» вирусы: размножаясь внутри клеток организма, они время от времени включают в состав своего генома какието из генов этого организма. Это уже не мимикрия, а прямая генетическая «кража» и затем использование «краденого».

♦ Микробные суперантигены вызывают поликлональную активацию. Какие-то из клонов лимфоцитов с реактивностью к своим Аг могут войти в режим эффекторного иммунного ответа.

♦ Деструкция тканей патогеном (цитопатогенное действие вирусов, бактерий и др.) приводит к попаданию тканевых Аг в активированные (тем же патогеном) дендритные клетки, которые транспортируют все Аг в периферические лимфоидные органы, где есть особые условия для индукции продуктивного иммунного ответа.

♦ Провоспалительные цитокины. Индуцированное патогеном локальное доиммунное воспаление сопровождается выработкой провоспалительных цитокинов, которые способны индуцировать экспрессию на клетках тканей (не профессиональных АПК) молекул MHC-II со своими пептидами, что потенциально со- здаёт условия для инициации иммунного ответа на свои Аг.

♦ Два TCR на одном лимфоците. Примерно 30% периферических T-лимфоцитов несут по крайней мере два разных по специ-

фичности TCR (в связи с «плановой» неоднократной перестройкой V-гена α-цепи при уже перестроенной β-цепи). Есть вероятность, что один из TCR может иметь специфичность к патогену, а второй - к аутоантигену. Активация иммуногенеза патогеном приведёт к созданию клона иммунных лимфоцитов, которые будут работать в качестве эффекторов против обоих Аг - чужого и своего. Аутоиммунное воспаление (начавшись так или иначе, но в связи с инфекцией) не может нормальным образом остановиться, потому что аутоантиген не исчезает, пока вся ткань, его экспрессирующая, не будет разрушена и выброшена из организма.

• Ассоциация аутоиммунных болезней с определёнными Аг MHC

(табл. 14.1) может быть понята именно с учётом «инфекционного» компонента патогенеза, так как именно MHC представляют Аг (в том числе и микробные) для распознавания T-лимфоцитам: как представят, такой иммунный ответ и будет.

Таблица 14.1. Ассоциации аутоиммунных болезней с MHC и полом

• Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ). Вспомним, каковы эффекторные механизмы нормального иммунного ответа. ♦ Антительный ответ. АТ, комплемент, фагоцитоз, АЗКЦТ, сосудистые и гладкомышечные реакции, опосредованные медиаторами тучных клеток и базофилов. Антительный ответ контролируют и программируют преимущественно либо CD4⁺ Тh2, либо цитокины из Тh1 и CD8⁺-ЦТЛ.

♦ ГЗТ: клетки-исполнители - активированные макрофаги, клетки-инициаторы и регуляторы - CD4⁺ Th1.

♦ Деструкция клеток-мишеней CD8⁺ или CD4⁺-ЦТЛ.

Те, кто хорошо знают патологию, но меньше - современную иммунологию, всегда рассматривают ГЗТ как патологический (а то и патологический аллергический) процесс. Между тем ГЗТ - нормальный механизм эффекторного этапа иммунного ответа. И воспринимается ГЗТ (как и любой другой эффекторный иммунный процесс) как патология только в случаях, когда доза Аг велика или баланс субпопуляций лимфоцитов ненормален, или нарушены процессы нормальной супрессии иммунного ответа, устанавливаются «порочные круги» и т.п. Запуск деструктивного этапа иммунного ответа, направленного на аутоантигены, - пример тяжёлой патологии, спровоцированной каким-то внешним фактором.

• Причинные антигены. При многих болезнях с явным компонентом иммунного воспаления причинные Аг не известны и задействованы разные эффекторные механизмы иммунного воспаления. Клиницисты такие болезни всё равно часто называют аутоиммунными, хотя этиологический Аг(ы) неизвестен(ы) и, вероятно, большинство болезней - не истинные аутоиммунные.

• Апоптоз. При некоторых заболеваниях этиология иммунного воспаления связана не с конкретными Аг, а например, с нарушениями в нормальных механизмах апоптоза лимфоцитов. При этом органная или тканевая локализация зависит от локализации причинного фактора, действующего на лимфоциты. Например, при ревматоидных артритах иммунное воспаление суставов вызвано тем, что зрелые иммунные T-лимфоциты: в синовиальных полостях своевременно не погибают путём апоптоза, а продолжают продуцировать провоспалительные цитокины, потому что сами получают патологический сигнал на выживание от изменённых (возможно, инфекцией) фибробластов стромы синовиальных хрящей. В синовиальных T-лимфоцитах аномально повышена экспрессия антиапоптозных белков Bcl-2 и Bcl-xL.

• Нозологические единицы. В табл. 14.2. приведены примеры аутоиммунных болезней, а в следующих разделах - краткое описание тех болезней, в течении которых имеет значение не просто иммунное воспаление, а иммунопатогенез ведущих симптомокомплексов. При этом более чем вероятно, что изначально этиологическим фактором в развитии этих болезней явилась та или иная, распознанная или нераспознанная (и скорее всего вирусная) инфекция,

которую иммунная система не сумела санировать, и со временем установились «порочные круги», приводящие к альтерации собственных тканей иммунными механизмами. Мы заведомо не сможем перечислить все подобные болезни, так как их сотни по всем частным медицинским специальностям. В то же время нозологических единиц аутоиммунных болезней выделено не так уж много. Интересно, что у разных пациентов аутоантигены-мишени (в тех случаях, когда они известны) одни и те же в пределах нозологии, а не уникальны для каждого человека.

Таблица 14.2. Примеры аутоиммунных болезней человека

Продолжение табл. 14.2.

заболевания эндокринных желёз

Для всех заболеваний, называемых аутоиммунными, характерно длительное, хроническое, прогредиентное течение с периодами ремиссий и обострений, как для хронических инфекционных болезней.