Расстройство нейрогуморальной регуляции

1.Нарушение энергетического обеспечения. В условиях гипоксии миокарда нарушения энергообеспечения могут быть на трех уровнях:

1) Энергообразования - образование АТФ из СЖК, глюкозы, амино­кислот.

2) Транспорта АТФ из митохондрий в миофибриллы.

3) Преобразование АТФ в работу многочисленных механизмов миокардиоцита.

В аэробных условиях основным источником энергии для серд­ца является окисление свободных жирных кислот (СЖК). Так при окислении одной молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ (глюкоза дает около 20).

Основная доля АТФ - около 90% потребляется в контрактильной реакции;

-70% - сокращение миокарда;

-15% - для транспорта ионов Са²⁺ в саркоплазматический ретикулум обмена катионов в митохондриях;

-5% - для активного переноса Na⁺ через сарколемму.

В результате повреждения миокарда, его гипоксии, чрезмер­ной физической нагрузке, то есть понижения в кардиомиоцитах кислорода, нарушается включение продуктов распада СЖК (ацильных эфиров СЖК, ацетил-КоА) в цикл трикарбоновых кислот, а их на­копление в сарколемме ингибирует тканевое дыхание. Расщепление бескислородное глюкозы не компенсирует дефицита макроэргов.

В эксперименте уже через 5 секунд гипоксической перфузии содержание АТФ уменьшается на 25%. Введение в перфузат АТФ не дает выраженного улучшения энергообеспечения миокардиоцита. Исследования показали, что при гипоксии на 50% и более умень­шается содержание креатининфосфата, переносчика энергии от митохондрий к местам утилизации. Нарушение доставки АТФ к эффекторному аппарату способствует быстрому снижению сократитель­ной способности сердца.

В результате действия повреждающего фактора могут повреж­даться ферментные механизмы утилизации энергии, главным обра­зом за счет активности АТФ-аз; АТФ-азы миозина, К⁺ и Na⁺ - зависимой АТФ-азы,Мg-зависимой АТФазы (Са-насос).

Таким образом, нарушение энергообеспечения кардиомиоцитов может происходить на путях: продукции,транспорта, утилизации.

2.Ионный дисбаланс. В качестве ведущих при чин ионного дисбаланса при коронарной недостаточности (КН) можно назвать дефицит АТФ, повышение проницаемости мембраны и торможение активности К⁺- Na⁺ - зависимой АТФазы, что ведет к пассивному выходу К⁺ из клетки и входа в нее Na⁺ по градиенту концентрации.

Исследования, выполненные на молекулярном и клеточном уровнях, показали, что конечным общим звеном раз­личных форм недостаточности сердца является нарушение транс­порта Са²⁺ в клетках сердечной мышцы. Са^{2 +} - «химический ди­рижер» сердечной деятельности.

Физиологический механизм действия кальция следующий. Когда содержание Са²⁺ в клетке поднимается до определенного уровня (10^-5М) наступает систола, а когда он удаляется из клетки наступает диастола

(10^-7М). Это сопряженный процесс возбуждения с сокращением и расслаблением. Он включает выход Са²⁺ в саркоплазму и его поглощением Са-насосом саркоплазматической сети и сарколеммы. Из цистерн саркоплазматической сети и сарколеммы Са²⁺ поступает в миофибриллы. Соединяясь с тропонином Са²⁺ устраняет тропониновую депрессию, образуются акто-миозиновые мостики и возникает сокращение.

Этот процесс обеспечивается пермеазной системой К⁺- Na⁺- зависимой АТФазой, кальмодулином (белок модулятор содержания кальция),

Мg²⁺- зависимой АТФазой. Повышение содержания Са²⁺ сопровождается накоплением Na⁺ и потерей К⁺. Накопление Na⁺ препятствует выходу Са ²⁺ из клетки. Нарушение ферментных систем в плазмолемме создает условие к поступлению Са ²⁺ из кро­ви в клетку по разности градиента концентрации в клетке до 10^-5М, а в крови 10^-3-10^-2М. Это часто связано ее снижением мощности энергозависимых механизмов в сарколемме и саркоплазме, ответственных за выведение Са ²⁺ из клетки.

Последствия задержки Са²⁺:

1) Нарушение расслабления миофибрилл, повышение конечного диастолического давления и даже возможна остановка сердца в систоле.

2) Проникая в митохондрии, приводит к разобщению окисления и фосфорилирования - меньше АТФ, усиливаются повреждения, обусловленные дефицитом энергии.

3) Активация Са-зависимых протеаз и липаз, что ведет к повреж­дению мембранного аппарата и ферментативных систем кардиомиоцитов.

Таким образом, одним из типовых молекулярных механизмов развития сердечной недостаточности является ионный дисбаланс - потеря клетками К⁺, увеличение содержания Na⁺ и Са²⁺.

3. Механизмы повреждения мембран и ферментных систем Основные свойства миокарда (автоматизм, возбудимость, проводимость, сократимость) и их регуляция в значительной степени зависят от состояния мембран и ферментов клеток миокарда.

Биологические мембраны представляют собой строго организо­ванные структуры, которые разделяют различные образования в клетке и клетку с внешней средой и определяют условия их взаи­модействия.

Повреждение мембран может быть обусловлено:

1) Внедрением липидов в клеточные мембраны.

2) Разрушением мембран гидролитическими ферментами.

3) Повреждением свободными радикалами и продуктами перекисного окисления липидов.

Внедрение в клеточные мембраны. Этой способностью обладает липиды, имеющие две группировки полярную - гидрофильную и неполярную - гидрофобную, они называется АМФИФИЛАМИ - двойными. К ним относятся СЖК, лизофосфатиды, фосфолипиды. Действие их на липидный слой мембраны зависит от их концентрации. При ма­лых количествах амфифилов их молекулы внедряется в липидную фазу и:

1) нарушают нормальную последовательность фосфолипидов;

2) нарушают белково-липидные взаимосвязи;

3) меняют конфигурацию биомембраны;

4) вызывают локальные разрывы.

При больших количествах амфифилов образуются мицеллы:

1) разрыв двойного липидного слоя;

2) разрыв мембран клетки.

При электронной микроскопии видны утолщения, микроразрывы в липидном бислое кардиомиоцитов.

В биохимических исследованиях выявляются:

1) Повышение концентрации СЖК и фосфолипидов в кардиомиоцитах при ишемии и аноксии.

2)Повышение проницаемости мембран и снижение активности ферментов в них.

Повреждение и разрушение мембран клеток миокарда гидрола­зами. Высвобождение и активация гидролаз лизосом (протеаз, ли­паз) начинается сразу с развитием сердечной недостаточности. Их выход в гиалоплазму обусловлен повышением проницаемости.

Одним из ведущих факторов лабилизации мембран лизосом и активации их энзимов является ацидоз. Энзимы расщепляют белково-липидные комплексы мембран, и возникает аутолитический процесс, ведущий к гибели кардиомиоцита. Необратимость возникает при дли­тельной гипоксии.

Мощный эффект оказывают фосфолипазы, их массивная активация происходит под действием СЖК, Са²⁺, водорода, которые в избытке накапливаются в клетках миокарда, в патогенезе сердечной недо­статочности.

Возможно повреждение миокардиоцитов при аутоиммунном процессе цитолитического-цитотоксического типа под действием компле­мента.

Повреждение мембран и ферментов свободными радикалами и продуктами перекисного окисления липидов. Свободнорадикальнае реакции (СРР) и перекисное окисление липидов (ПОЛ) протекают в норме, они являются необходимым зве­ном:

-В транспорте электронов флавиновыми ферментами;

-Окислительном фосфорилировании;

-Синтезе простагландинов.

-Пролиферации клеток.

Сопоставление СРР и ПОЛ с сократительной способностью миокарда выявили:

Усиление СРР и ПОЛ совпадает со значительной депрессией показателей сократительной способности миокарда.

Подавление свободнорадикального окисления липидов в мио­карде существенно препятствует развитию недостаточности сердца. Активируют ПОЛ:

- адреналин, продукты гидролиза АТФ, Fe²⁺;

-увеличение субстрата ПОЛ - СЖК, этому способствует липолиз;

-уменьшение антиоксидантов.

4.Расстройства нейрогуморальной регуляции. Гипоксия миокарда – сильный стрессорный фактор, сопровождающийся повышением тонуса симпатических нервов и накоплением стрессовых гормонов, таких как катехоламины, минералокортикоиды, гормоны щитовидной железы и др.

Катехоламины повышают мощность миокардиального сокращения, следовательно. Потребность кардиомиоцита в кислород. Возникает (или усугубляется) состояние гипоксии кардиомиоцитов, их энергетический дефицит.Катехоламины усиливают ПОЛ и тем самым способствуют повреждению клеточных мембранКатехоламины стимулируют липолиз, следовательно, приводят к накоплению амфифилов, способных внедряться в мембраны.

Минералокортикоиды повышают содержание Na⁺, который в свою очередь потенцирует действие катехоламинов.

Тироксин разобщает в митохондриях окисление и окислительное фосфорилирование, тем самым, создавая в клетках энергетический дефицит.

Рассмотренные патогенетические механизмы могут включаться под влиянием различных повреждающих воздействий, в том числе вследствие перегрузки миокарда.

Коронарная недостаточность приводит к ограничению поступления кислорода, энергетического и пластического материала в миокард, следовательно, имеют место типические ме­таболические расстройства:

1.Угнетение активности тканевого дыхания.

2.Уменьшение окисления жирных кислот.

3.Уменьшение содержания АТФ и креатининфосфата.

4.Активация гликолиза и накопление лактата.

5.Образование кардиотоксических продуктов перекисного и свободнорадикального окисления липидов.

6.Увеличение в миокардкоцитах содержания Са^{2 +} и Nа⁺ иуменьшение К⁺.

Проиллюстрируем это некоторыми примерами:

Через 30 секунд окклюзии креатинфосфат составляет всего 44%, а АТФ – 80%, то есть нарушается не только синтез энергии, но и ее транспорт. Причину связывают с быстрой убылью в миокардиоцитах изоэнзимов креатининфосфокиназы (КФК).

Нарушение аэробного синтеза АТФ обусловливает активацию гликолиза и накопление в миокарде лактата, что ведет к разви­тию ацидоза.

Через 2 минуты после перевязки венечной артерии в крови из венозного синуса рН меньше 0,4 единиц.

Ацидоз увеличивает проницаемость мембран и тормозит актив­ность ферментов энергообеспечения, транспорт субстрата обмена веществ и катионов.

Под действием катехоламинов нарастает уровень физиологической активности сердца, повышается потребность сердца в кисло­роде и потребление кислорода миокардом. Коронарные сосуды рас­ширяется, усиливается коронарный кровоток, увеличивается сила сердечных сокращений, возрастает сердечный выброс. Сосуд же, поврежденный атеросклерозом, спазмируется – возникает синдром обкрадывания участка миокарда, снабжаемого этим сосудом.